病灶較大無法馬上進(jìn)行手術(shù)的局部進(jìn)展期直腸癌患者，在術(shù)前進(jìn)行一段時(shí)間的“化療+放療”新輔助治療的基礎(chǔ)上，是否有一種更優(yōu)化的治療“組合拳”，進(jìn)一步提升這群患者的手術(shù)切除率和遠(yuǎn)期生存獲益？針對這一困擾業(yè)界多年的治療“困局”，一項(xiàng)由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸癌多學(xué)科綜合診治團(tuán)隊(duì)歷時(shí)2年，聯(lián)合全國17家醫(yī)院完成的一項(xiàng)原創(chuàng)性研究成果，今天給出了明確答案。此項(xiàng)研究成果也于北京時(shí)間2020年10月30在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology》 （簡稱：JCO）在線發(fā)表，影響因子達(dá)到32.956分。

局部進(jìn)展期腸癌治療困局

1/3新輔助患者術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

       得了腸癌，患者最關(guān)心的就是“能手術(shù)嗎？”、“能保留肛門嗎？”復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸癌多學(xué)科綜合診治團(tuán)隊(duì)首席專家蔡三軍教授說，早期直腸癌手術(shù)后，患者5年生存率可以達(dá)到90%，相當(dāng)于臨床治愈。不過，非早期直腸癌患者就沒那么幸運(yùn)了，由于我國很多人疏于腸癌的早期篩查和定期腸鏡檢查，臨床中約80%的門診初診患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是中期甚至晚期，一些局部進(jìn)展期的腸癌患者由于病灶較大或者距離肛門較近，難以馬上進(jìn)行手術(shù)切除，5年生存率一直徘徊在70%左右。

       針對這些局部進(jìn)展期直腸癌患者，2004年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》直腸癌新輔助化放療+手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，手術(shù)病理顯示完全緩解率為8%。但在這種治療模式下，約1/3的患者會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致治療失敗。較低的病理緩解率和高企的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率是局部進(jìn)展期腸癌治療的“困局”，也是復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科章真教授、朱驥教授多年攻關(guān)的重要方向之一。

新治療“組合拳”療效顯著

術(shù)前疾病緩解率較過去實(shí)現(xiàn)翻番

       腫瘤醫(yī)院章真教授、朱驥教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)自2012年起即對伊利替康這一傳統(tǒng)藥物用于直腸癌新輔助化放療進(jìn)行了探索。通過系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧，團(tuán)隊(duì)敏銳的選擇了UGT1A1作為伊利替康的劑量引導(dǎo)基因，通過連續(xù)的劑量爬坡研究、平臺(tái)期擴(kuò)展研究奠定了前期的研究基礎(chǔ)。2015年12月起，聯(lián)合全國17家醫(yī)院，將360位年齡分布在24歲~75歲、腫瘤病灶位置距離肛門≤10cm，分期為T3/T4伴或不伴淋巴結(jié)陽性的II/III期直腸癌患者，隨機(jī)分成“卡培他濱+伊立替康聯(lián)合長程放療”治療組（下文簡稱：研究組）和“卡培他濱單藥聯(lián)合長程放療”治療組（下文簡稱：對照組），在為期5周的化放療后等待8周進(jìn)行根治性手術(shù)（期間增加一次間隔期化療）,結(jié)果顯示：與對照組相比，研究組腫瘤消失（CR）的概率較對照組顯示出翻番的喜人成果。

       朱驥教授介紹說，對于局部進(jìn)展期直腸癌患者，我們此次臨床試驗(yàn)方案緊緊鉚牢“基因表型”，也就是時(shí)下談及最多的“腫瘤精準(zhǔn)治療”。

       據(jù)了解，在入組此項(xiàng)研究前每位患者必須要先行進(jìn)行相關(guān)基因位點(diǎn)的檢測。已有的相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，UGT1A1野生型和雜合突變型的腸癌患者對于伊立替康藥物劑量耐受性較純合突變患者顯著增加。因此，只有基因表達(dá)為野生型或雜合突變型的腸癌患者才能入組，而純合突變型的患者對伊立替康藥物耐受性較差，容易出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此被認(rèn)為不適于這樣的治療模式，未納入研究人群。

       “盡管我們在研究組方案中增加了一種名為伊立替康的化療藥物，患者的毒性反應(yīng)會(huì)呈明顯增加，但我們發(fā)現(xiàn)患者的情況處于臨床可控水平?！?/p>

       研究團(tuán)隊(duì)在回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，因?yàn)楦鞣N原因?qū)е乱亮⑻婵档闹軇┝繎?yīng)用不足、用藥次數(shù)1~3次的患者，其疾病緩解率率僅為20%；而足量應(yīng)用伊立替康，且用藥次數(shù)達(dá)4~5次的患者，可增至近40%。

       “我們建議，未來臨床過程中若要獲得較為滿意的腫瘤退縮效果，在新輔助化療過程中應(yīng)盡可能讓患者使用伊立替康達(dá)到周劑量標(biāo)準(zhǔn)且用藥次數(shù)達(dá)到4次及以上。”章真教授說。

新方案仍需關(guān)注治療安全性

全面提升腸癌新輔助治療水平

       腸癌新輔助治療在近十年獲得了飛速的發(fā)展。從德國CAO/ARO/AIO-94研究中的化放療后手術(shù)8%病理完全緩解率，經(jīng)過10數(shù)年對新輔助治療模式的持續(xù)努力，到CinClare研究，我們看到病理完全緩解率提升至34%?！霸S多原本失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，經(jīng)過新輔助放化療獲得了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，更重要的是一些保肛意愿強(qiáng)烈的患者，在經(jīng)過一段時(shí)間的新輔助放療后，病灶縮小，達(dá)到了保肛且能手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，這讓我們看到多學(xué)科綜合治療的顯著優(yōu)勢和成效。”章真教授很是欣喜地說。

       項(xiàng)目主要研究者朱驥教授表示，我們認(rèn)為此項(xiàng)研究成果對于這兩類患者能夠獲得最大程度獲益。第一類是首次就診不能達(dá)到滿意的腸癌根治切除的患者，通過本方案治療后贏得可根治切除的機(jī)會(huì)，達(dá)到更好遠(yuǎn)期生存獲益；第二類是首診不能保肛，如有強(qiáng)烈的保肛意愿、腫瘤負(fù)荷不大的低位直腸癌患者，可以通過這樣的治療模式給患者一個(gè)肛門保留的機(jī)會(huì)。

       據(jù)悉，復(fù)旦腫瘤在直腸癌新輔助治療領(lǐng)域還在持續(xù)的進(jìn)行探索。另一項(xiàng)主要針對低位初始不能保肛的直腸癌患者的研究項(xiàng)目已經(jīng)啟動(dòng)（CARTOnG-2001），期望通過模式的優(yōu)化，讓低位直腸癌患者獲得一個(gè)肛門保留的機(jī)會(huì)，項(xiàng)目已有來自22個(gè)省市的68家中心有意向加入。另外，針對“放療+免疫”的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合模式，研究團(tuán)隊(duì)也正在進(jìn)行從基礎(chǔ)到臨床的多方面的研究，探索最佳組合形式。蔡三軍教授表示，腫瘤治療亟需多學(xué)科深度融合與參與，在保肛外科技術(shù)達(dá)到“極限”的時(shí)候，我們需要通過多種治療方式的組合應(yīng)用，為保肛提供新的策略和可能，讓更多腸癌患者既獲得保肛機(jī)會(huì)，又能獲得長期生存率。