免疫治療已被證實(shí)可以在多種實(shí)體腫瘤中獲得明顯療效。然而，對于有“癌中之王”之稱的胰腺癌，免疫治療方案一直療效不佳。8月4日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院院長虞先濬教授、胰腺外科施思副教授團(tuán)隊(duì)發(fā)布一項(xiàng)研究成果，首次發(fā)現(xiàn)富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）在胰腺癌免疫抑制微環(huán)境塑造中的關(guān)鍵作用，填補(bǔ)了胰腺癌免疫抑制微環(huán)境研究領(lǐng)域的空白，為胰腺癌患者精準(zhǔn)免疫治療提供了理論依據(jù)。
該研究表明，富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）可以促進(jìn)骨髓來源的抑制性細(xì)胞（MDSC）在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中的浸潤，抑制抗腫瘤免疫的激活?；?/span>該機(jī)制，進(jìn)一步聯(lián)合使用CXCR1/2抑制劑可以增強(qiáng)高表達(dá)CRIP1胰腺癌的免疫治療療效，證實(shí)胰腺癌患者的精準(zhǔn)免疫治療的理論可行性。該項(xiàng)成果在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊GUT（《胃腸病》）在線發(fā)表，影響因子24.5分。
胰腺癌免疫治療方案效果不佳，“免疫微環(huán)境”成突破口
胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要類型，約占所有胰腺癌的90%。因惡性程度高，治療效果差，胰腺導(dǎo)管腺癌一直是惡性程度最高的腫瘤之一。近年來，外科手術(shù)技術(shù)和綜合治療水平取得迅猛進(jìn)展，然而并沒有給胰腺導(dǎo)管腺癌患者的預(yù)后帶來明顯改善。其中，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療在很多實(shí)體腫瘤中都顯示出明顯的療效，但在胰腺導(dǎo)管腺癌的治療效果一直都不盡如人意。
是什么原因?qū)е乱认賹?dǎo)管腺癌患者無法從免疫治療中獲益？既往研究表明， 胰腺導(dǎo)管腺癌的腫瘤細(xì)胞有高度異質(zhì)性，具有導(dǎo)致免疫逃避的固有特性，其通過遺傳改變及下游途徑與其它細(xì)胞發(fā)生交互，在免疫抑制性微環(huán)境的塑造中發(fā)揮著巨大的作用，很有可能是導(dǎo)致免疫治療效果不佳的“元兇”。因此，探索腫瘤細(xì)胞在胰腺導(dǎo)管腺癌免疫微環(huán)境塑造中的作用機(jī)制，尋找改善腫瘤微環(huán)境的方案，并篩選能從免疫治療當(dāng)中獲益的人群，對胰腺導(dǎo)管腺癌患者的精準(zhǔn)治療非常關(guān)鍵。
發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵“鑰匙”， 揭示胰腺癌免疫抑制微環(huán)境形成新機(jī)制
如何才能有效發(fā)現(xiàn)激活胰腺癌免疫應(yīng)答的關(guān)鍵“鑰匙”？虞先濬教授、施思副教授團(tuán)隊(duì)通過組織質(zhì)譜成像系統(tǒng)、RNA測序、細(xì)胞質(zhì)譜流式分析和多重免疫組化熒光染色的方法，展開對胰腺導(dǎo)管腺癌免疫抑制微環(huán)境的研究。
前期研究發(fā)現(xiàn)，相比于正常胰腺組織，富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）在腫瘤組織中的表達(dá)顯著增加，并且與免疫細(xì)胞在胰腺癌中的浸潤密切相關(guān)。在CRIP1表達(dá)水平較高的胰腺導(dǎo)管腺癌組織中，骨髓來源的抑制性細(xì)胞（MDSC）的浸潤水平較高，而CD8+ T細(xì)胞浸潤水平較低。除此之外，T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)和免疫抑制狀態(tài)更加普遍。在機(jī)制上，CRIP1與p65結(jié)合并通過輸入蛋白依賴的方式促進(jìn)其核易位，增加了p65與CXCL1/5啟動子的結(jié)合，促進(jìn)了NF-κB的轉(zhuǎn)錄功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌趨化因子從而促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)MDSC的浸潤。
在進(jìn)一步的動物實(shí)驗(yàn)中，小鼠胰腺原位移植瘤模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CRIP1可以促進(jìn)MDSC在腫瘤中的浸潤，在CXCL1/5-CXCR1/2介導(dǎo)下，誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境的形成，并抑制CD8+T細(xì)胞的浸潤和抗腫瘤免疫的激活。實(shí)驗(yàn)過程中，通過小鼠胰腺原位移植瘤模型來探索免疫藥物聯(lián)用改善腫瘤微環(huán)境的方案，在過表達(dá)CRIP1的移植瘤中，CXCR1/2抑制劑SX-682抑制了MDSC的招募，進(jìn)而促進(jìn)了細(xì)胞毒性T細(xì)胞向腫瘤的浸潤，明顯減緩了小鼠的腫瘤生長。同時(shí)，在過表達(dá)CRIP1的胰腺原位移植瘤中，PD-L1抑制劑聯(lián)合SX-682治療可以有效地激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。
虞先濬院長表示，本研究針對胰腺癌患者大多抗PD-L1治療效果不佳的困境，通過一系列研究，首次發(fā)現(xiàn)富含半胱氨酸蛋白CRIP1在胰腺癌免疫抑制微環(huán)境塑造中的關(guān)鍵作用。聯(lián)合CXCR1/2抑制劑治療可以增強(qiáng)高表達(dá)CRIP1胰腺癌的抗PD-L1治療效果，為臨床上PD-L1抗體和CXCR1/2抑制劑聯(lián)用提供了理論依據(jù)，讓胰腺癌患者從免疫治療中獲益成為可能。
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科的劉曉夢博士、唐榕博士和徐近主任醫(yī)師是該論文的共同第一作者，虞先濬教授和施思副教授為該論文的共同通訊作者。本研究得到國家自然科學(xué)基金委區(qū)域創(chuàng)新發(fā)展聯(lián)合基金項(xiàng)目、上海市科委科技創(chuàng)新行動計(jì)劃等基金項(xiàng)目的支持。