4月4日，我院院長(zhǎng)虞先濬教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、上海長(zhǎng)海醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，歷時(shí)五年研究，成功繪制全球首張無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤多組學(xué)全景圖譜，并根據(jù)圖譜突破性提出這種“沉默腫瘤”的分子分型框架、預(yù)后模型和靶向-免疫治療新策略，為臨床精準(zhǔn)診療提供了重要依據(jù)。國(guó)際頂級(jí)腫瘤學(xué)期刊《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）同日發(fā)表該項(xiàng)重要研究成果，影響因子為48.8分。

 “沉默”的無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤缺乏精準(zhǔn)治療依據(jù)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，這種細(xì)胞遍布人體各處，胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)最常見(jiàn)，在我國(guó)患者中發(fā)生在胰腺部位的最多。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是發(fā)生在胰腺的第二大常見(jiàn)腫瘤，約90%為無(wú)功能性。這類無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤早期沒(méi)有癥狀，因而也被稱作“沉默的腫瘤”。其中約半數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，特別是肝轉(zhuǎn)移，且接受根治手術(shù)后也有不少患者容易復(fù)發(fā)，在臨床上缺乏有效預(yù)測(cè)預(yù)后的分子標(biāo)志物，綜合治療療效有待提高。

更關(guān)鍵的是，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的復(fù)雜性如同一部加密的“天書(shū)”，其高度異質(zhì)性和治療困境長(zhǎng)期困擾醫(yī)學(xué)界，進(jìn)而導(dǎo)致無(wú)功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤缺乏精準(zhǔn)治療依據(jù)，患者術(shù)后是否需要輔助治療和隨訪周期并不確定。此外，現(xiàn)有的藥物治療方案，多數(shù)僅能改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期，對(duì)總體生存期的改善有限。因此，亟需對(duì)無(wú)功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的分子機(jī)制進(jìn)行深入研究。

繪制全球首張 “全息圖譜”，破解沉默腫瘤“終極密碼”

歷時(shí)五年攻關(guān)，虞先濬教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多中心研究團(tuán)隊(duì)，整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和磷酸化修飾組四種組學(xué)數(shù)據(jù)，繪制了全球首個(gè)無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤蛋白基因組學(xué)全景分子圖譜。

團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)108例中國(guó)無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者開(kāi)展全外顯子組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組及磷酸化修飾組的多維度整合分析，繪制出全景分子圖譜，揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突變通過(guò)干擾染色質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和激活mTOR通路驅(qū)動(dòng)腫瘤惡性演進(jìn)的機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)還通過(guò)MEN1基因條件性敲除小鼠模型，驗(yàn)證了MEN1缺失觸發(fā)代謝重編程和增殖信號(hào)交叉激活的惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致染色體分離至關(guān)重要的CENPV蛋白下調(diào)，填補(bǔ)了該領(lǐng)域機(jī)制研究的空白。另外，CDK5、WASL等基因的拷貝數(shù)擴(kuò)增被發(fā)現(xiàn)為無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤生長(zhǎng)的驅(qū)動(dòng)因素，有望成為靶向治療的潛在“靶標(biāo)”。

篩選“靶標(biāo)”建立預(yù)后模型，有效預(yù)測(cè)患者生存預(yù)后

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的臨床診療中，傳統(tǒng)腫瘤分期及病理分級(jí)難以滿足個(gè)體化治療的需求。

為了解決這一臨床困境，研究團(tuán)隊(duì)基于海量蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，利用前期研發(fā)的ReProMSig 平臺(tái)基于人工智能算法篩選出GNAO1、INA、VCAN三個(gè)蛋白質(zhì)，構(gòu)建了預(yù)后標(biāo)志物特征譜和預(yù)后模型，為無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的預(yù)后判斷提供了重要工具。

據(jù)介紹，該模型在包含345例患者的四組獨(dú)立隊(duì)列中均展現(xiàn)出優(yōu)良的預(yù)測(cè)效能和區(qū)分效果：高?；颊呶迥晟媛蕛H為51.4%，而低危組則高達(dá)97.8%。更具臨床意義的是，研究團(tuán)隊(duì)還證實(shí)分泌蛋白VCAN在患者血漿中的濃度與腫瘤進(jìn)展顯著相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)有望推動(dòng)診療模式從“有創(chuàng)組織活檢”向“無(wú)創(chuàng)血液檢測(cè)”跨越。

提出“四分型”策略，開(kāi)啟個(gè)體化精準(zhǔn)治療時(shí)代

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)特征聚類分析，將無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者劃分為四種分子亞型，為臨床治療提供了“按圖索驥”的精準(zhǔn)路線。

其中C1亞型的腫瘤以免疫抑制微環(huán)境和EMT通路激活為特征，患者預(yù)后最差，急需探索免疫聯(lián)合療法；C2 亞型表現(xiàn)出異常活躍的氧化磷酸化活性； C3亞型由MYC 異常激活和失控的細(xì)胞周期信號(hào)主導(dǎo)；C4 亞型則在VHL突變驅(qū)動(dòng)下形成獨(dú)特的缺氧生態(tài)。

研究團(tuán)隊(duì)后續(xù)的藥物研究證實(shí)了“四分型”的準(zhǔn)確性。基于各亞型特異激活的蛋白激酶和表達(dá)/活性上調(diào)蛋白，團(tuán)隊(duì)利用患者來(lái)源類器官（PDO）開(kāi)展了藥物篩選并利用患者來(lái)源腫瘤異種移植模型（PDX）進(jìn)行驗(yàn)證，證實(shí)CDK5抑制劑可抑制四種分子亞型的腫瘤生長(zhǎng)；鈣離子通道阻滯劑（如心血管疾病經(jīng)典藥物鹽酸胺碘酮）與 CDK5 抑制劑兩藥聯(lián)用在C2亞型中表現(xiàn)出更好的抑瘤效果；目前臨床運(yùn)用的mTOR 抑制劑可較好抑制C4 亞型腫瘤。這些證據(jù)顯示，基于“四分型”的“分型而治”策略，為個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供了科學(xué)依據(jù)。

我院院長(zhǎng)虞先濬教授表示，該研究是國(guó)際上首次大規(guī)模對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤臨床隊(duì)列開(kāi)展的多組學(xué)綜合分析，研究成果為無(wú)功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的發(fā)病機(jī)制解析、預(yù)后預(yù)測(cè)、分子分型及個(gè)體化治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)，有望推動(dòng)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究領(lǐng)域的快速發(fā)展。

據(jù)了解，近年來(lái)，虞先濬教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)不斷探索和技術(shù)創(chuàng)新，從胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的手術(shù)方式選擇、淋巴結(jié)清掃范圍以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)三方面入手，形成了完善的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤個(gè)體化治療新策略，實(shí)現(xiàn)了術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)中腫瘤微創(chuàng)精準(zhǔn)切除，規(guī)范淋巴結(jié)清掃范圍，最大程度保留胰腺功能，術(shù)后甄別高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移人群，進(jìn)行個(gè)體化隨訪治療。系列研究成果獲得了首屆“上海市級(jí)醫(yī)院臨床創(chuàng)新獎(jiǎng)”等多項(xiàng)榮譽(yù)。