本報訊  日前，從復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院傳來消息，該院乳腺外科于近期連續(xù)獲得三項研究突破：繪制最大規(guī)模的中國人群乳腺癌基因突變圖譜，探索國人乳腺癌精準(zhǔn)治療靶點并在臨床上成功應(yīng)用；在有“最難治”乳腺癌之稱的三陰性乳腺癌研究領(lǐng)域，繼續(xù)完善“復(fù)旦分型”研究體系，首次提出基于代謝特征的治療策略；鑒定中國患者特異的胚系基因變異，證實國人三陰性乳腺癌特異性治療靶點的存在。近日，該院系列研究先后在國際權(quán)威期刊《細(xì)胞代謝》、《自然通訊》和美國《國家癌癥研究所雜志》（期刊影響因子21.6、12.1和11.6）發(fā)表。

繪制最大規(guī)模的中國人群乳腺癌基因突變圖譜：

填補國人乳腺癌精準(zhǔn)診療“空白”

       作為我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，乳腺癌堪稱‘紅顏殺手’。在上海等大城市中，乳腺癌已經(jīng)連續(xù)20余年位居女性惡性腫瘤前列。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科/精準(zhǔn)腫瘤中心主任邵志敏教授表示，“相比于歐美發(fā)達(dá)國家，國人乳腺癌的5年生存率仍然有不小差距。導(dǎo)致這一差異的主要原因之一在于國人乳腺癌發(fā)病特征較為特殊。例如國人乳腺癌患者發(fā)病年齡有45-55歲、70-74歲兩個高峰，且多數(shù)患者發(fā)生在絕經(jīng)前。這些差異提示我們需要探索更適合國人乳腺癌的精準(zhǔn)方案”。

       基因突變圖譜是乳腺癌精準(zhǔn)治療最基礎(chǔ) “參考索引”。邵志敏教授團(tuán)隊提出設(shè)想，能否從基因?qū)用娣治?，揭示國人乳腺癌的獨有特征，為探索適合國人的乳腺癌精準(zhǔn)診療方案提供參考？然而，既往我國乳腺癌治療所參考的圖譜均為西方國家數(shù)據(jù)，國人大人群乳腺癌基因突變圖譜尚處于“空白”。

       為突破這一“瓶頸”，基于前期研究基礎(chǔ)，邵志敏教授領(lǐng)導(dǎo)的乳腺外科及精準(zhǔn)中心團(tuán)隊篩選了484個與乳腺癌個性化治療方案高度相關(guān)的基因，幾乎覆蓋所有國內(nèi)外已經(jīng)公布過的乳腺癌突變基因，形成了乳腺癌多基因精準(zhǔn)檢測“目錄”。

       2018年4月至2019年4月期間，研究團(tuán)隊根據(jù)多基因精準(zhǔn)檢測“目錄”，收集了1134例配對的乳腺癌標(biāo)本和外周血標(biāo)本，并統(tǒng)計所有乳腺癌患者的基本臨床病理信息，全面分析乳腺癌隊列的基因組數(shù)據(jù)，繪制出國內(nèi)首個千人乳腺癌基因變異圖譜。這也是目前最大規(guī)模的單中心中國人群乳腺癌基因突變圖譜。圖譜展示了國人群乳腺癌中最常見的突變基因和突變頻率，突變率在5%以上的依次為：TP53（53%），PIK3CA（32%），NF1（10%），GATA3（9%），KMT2C（9%），ARID1A（7%），KMT2D（7%），NOTCH1（5%），APC（5%）。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，跟國外乳腺癌人群的突變數(shù)據(jù)庫進(jìn)行對比，中外乳腺癌突變譜之間的差異主要集中在HR陽性/HER2陰性型，而在HR陽性/HER2陽性型，HR陰性/HER2陽性型和三陰性型中，并無明顯差異。

       該項成果于11日在國際著名學(xué)術(shù)期刊《自然通訊》發(fā)表。邵志敏教授表示，這也是首次系統(tǒng)性揭示了中國人群乳腺癌的基因突變特征，不同突變基因和突變頻率數(shù)據(jù)的掌握，為全面探索中國人群乳腺癌精準(zhǔn)治療靶點并在臨床上成功應(yīng)用提供了良好基礎(chǔ)，有效填補了國人乳腺癌基因圖譜的“空白”。

首提基于“代謝特征”的治療策略：

完善“復(fù)旦分型”體系，揭示“最難治”乳腺癌新靶點

       三陰性乳腺癌作為乳腺癌的其中一種亞型，約占總體乳腺癌人群的15%，其雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長因子受體2表達(dá)均為陰性。由于惡性程度高，容易出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)風(fēng)險大，預(yù)后較差，且既往缺乏有效的專項治療策略，素有“最難治”乳腺癌之稱。

2019年，邵志敏教授領(lǐng)銜的專家團(tuán)隊，繪制出全球最大的三陰性乳腺癌隊列多組學(xué)圖譜。根據(jù)三陰性乳腺癌不同基因特征，在國際上首次提出‘復(fù)旦分型’標(biāo)準(zhǔn)，將三陰性乳腺癌分為了4個不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質(zhì)型，結(jié)合進(jìn)一步的基因檢測，為三陰性乳腺癌的有效治療提供了精準(zhǔn)方案。

       在該項研究的基礎(chǔ)上，邵志敏教授團(tuán)隊開展了一項名為“FUTURE（未來）”的“傘形”臨床研究，通過“復(fù)旦分型”的精準(zhǔn)分類，為患者“有的放矢”地選用合適的治療方案，大大提高了難治性三陰性患者的療效，進(jìn)一步證明了該分型的有效性。

       研究團(tuán)隊在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，分類為“腔面雄激素受體型”的三陰性乳腺癌比預(yù)計中的惡性程度更高，進(jìn)展也更快，且對抗雄激素受體的治療不敏感。而分類為“基底樣免疫抑制型”和“間質(zhì)性”的三陰性乳腺癌也有較多患者對目前的治療策略不敏感。對這部分患者可否更深入地分析，對“復(fù)旦分型”進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化？

       既往研究表明，腫瘤細(xì)胞的代謝特征與正常細(xì)胞明顯不同，其需要更多營養(yǎng)和能量來維持快速代謝增殖。不同種類的腫瘤，或是同一種腫瘤的不同亞型，其代謝特征存在著明顯的差異。基于三陰性乳腺癌是一種混合類型的乳腺癌亞型，邵志敏教授團(tuán)隊進(jìn)一步思考，可否從腫瘤代謝的角度進(jìn)行研究，或?qū)⒂欣诎l(fā)現(xiàn)更多三陰性乳腺癌病人的特異靶點，進(jìn)而優(yōu)化針對三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療策略。

       研究團(tuán)隊根據(jù)前期繪制的三陰性乳腺癌多組學(xué)圖譜，從代謝通路的角度進(jìn)行切入，通過大量數(shù)據(jù)的比對分析，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌的代謝特征在不同樣本中的確存在著較大差異。多種生物信息學(xué)算法計算的結(jié)果提示，三陰性乳腺癌患者內(nèi)部存在三種不同代謝通路特征的亞型。研究團(tuán)隊還根據(jù)三陰性乳腺癌的特異性代謝特征，利用細(xì)胞系、類器官、小鼠移植瘤等多種研究模型，探索了不同分型對于特定代謝抑制劑的敏感性差異。

       研究結(jié)果表明，不同亞型的三陰性乳腺癌對不同類型的治療方案敏感性不同。例如，相較于其他亞型，脂質(zhì)合成型三陰性乳腺癌對于脂肪酸合成酶抑制劑相對敏感；而糖酵解型三陰性乳腺癌則對于糖酵解通路抑制劑相對敏感；除此以外，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，在抑制了糖酵解型三陰性乳腺癌的乳酸脫氫酶活性之后，這一類三陰性乳腺癌可以對免疫治療產(chǎn)生一定的敏感性。

       國際頂級學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞代謝》在11月12日凌晨刊發(fā)了這項成果。邵志敏教授表示，這項研究是國際上首次基于多維組學(xué)大數(shù)據(jù)、系統(tǒng)性地對三陰性乳腺癌的代謝特征進(jìn)行的分析，從初步提出 “復(fù)旦四分型”，到臨床實踐探索，并總結(jié)既往經(jīng)驗，創(chuàng)新性的從代謝角度進(jìn)一步定義和優(yōu)化前述分型，揭示了三陰性乳腺癌的全新靶點，為三陰性乳腺癌患者盡早獲得精準(zhǔn)且有效治療方案帶來新希望。

鎖定中國三陰性乳腺癌遺傳“特有”基因：

“撥開”三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療“迷霧”

       胚系基因變異是發(fā)生在遺傳細(xì)胞中的基因變異，目前已發(fā)現(xiàn)多個基因的致病性胚系變異與乳腺癌的“遺傳”息息相關(guān)。這些胚系基因變異不僅影響著患者的遺傳傾向與發(fā)病、復(fù)發(fā)風(fēng)險，還可能直接影響腫瘤對鉑類以及PARP抑制劑的敏感性。除大名鼎鼎的BRCA1，BRCA2基因變異以外，其他乳腺癌中重要的胚系基因變異正逐漸浮出水面，進(jìn)一步解析這些胚系變異的分布規(guī)律及臨床和生物學(xué)意義，有助于發(fā)現(xiàn)適合乳腺癌精準(zhǔn)治療的“靶標(biāo)”。

       在所有乳腺癌中，三陰性乳腺癌胚系基因變異譜有所不同，并且存在種族差異。但遺憾的是，中國三陰性乳腺癌患者胚系基因變異及其臨床意義尚不明確，這也導(dǎo)致三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療“迷霧重重”。

       國際著名期刊美國《國家癌癥研究中心雜志》近日刊登了邵志敏教授團(tuán)隊聯(lián)合中國科學(xué)院上海巴斯德研究所完成的一項成果。該項研究利用復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院325例三陰性乳腺癌患者全部基因測序數(shù)據(jù)，進(jìn)一步研究中國三陰性乳腺癌患者胚系基因變異的分子特征及其臨床意義，有望使三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療“云開霧散”。

       研究發(fā)現(xiàn)，16%的三陰性乳腺癌患者存在至少一種致病或可能致病的胚系變異；54.1%的胚系變異可見體細(xì)胞等位基因特異失衡；與高加索人或非洲裔美國人患者相比，中國乳腺癌患者RAD51D胚系變異比例較高。中國患者“特有”的RAD51D胚系變異會引起RAD51D蛋白較不穩(wěn)定，進(jìn)而導(dǎo)致同源重組修復(fù)缺陷。臨床實踐證實，存在這部分患者的腫瘤對藥物PARP抑制劑較敏感。

       “特殊的基因特征表明中國三陰性乳腺癌患者具有獨特的胚系變異譜，并且會顯著影響腫瘤的臨床特征和分子特征，” 邵志敏教授表示，“綜合胚系與體細(xì)胞分析，有助于確定最可能受胚系變異影響的三陰性乳腺癌患者，以利于更精準(zhǔn)地進(jìn)行臨床干預(yù)。該組中國患者RAD51D胚系變異比例較高，可以作為治療靶點，有望用于三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療?！?/p>

（江一舟、王廣兆）

【復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院“精準(zhǔn)腫瘤中心”簡介】

       “精準(zhǔn)腫瘤中心”由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院聯(lián)合國家人類基因組南方研究中心 （簡稱南方中心）在2018年啟動建立。復(fù)旦腫瘤的“精準(zhǔn)腫瘤中心”是國內(nèi)一流的臨床腫瘤基因檢測中心、大規(guī)模數(shù)據(jù)集成分析中心和創(chuàng)新示范性臨床轉(zhuǎn)化平臺，提供涵蓋早期篩查、分子分型、個體化治療、療效預(yù)測及監(jiān)控等臨床與科研應(yīng)用的高水準(zhǔn)服務(wù)。

       目前，精準(zhǔn)腫瘤中心基于中國人群腫瘤特征，定制化研發(fā)了針對各個癌種的十余種多基因檢測產(chǎn)品，滿足精準(zhǔn)診療、遺傳咨詢和前瞻性研究等各方面需要；系列產(chǎn)品具備優(yōu)秀的技術(shù)性能，并具有完全自主的專利知識產(chǎn)權(quán)，已支持多項臨床實驗的展開，參與的高影響力論文發(fā)表；各類產(chǎn)品具有極高的性價比，其價格優(yōu)勢能夠在最大程度上幫助腫瘤患者減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；中心具有全面的質(zhì)量管理體系，近兩年連續(xù)滿分通過國內(nèi)外實驗室間質(zhì)量評測，確保為臨床醫(yī)生和病人提供高質(zhì)量的檢測服務(wù)。

       復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院在中國腫瘤診療領(lǐng)域居于領(lǐng)先地位，領(lǐng)導(dǎo)中國腫瘤診療的方向。復(fù)旦腫瘤的“精準(zhǔn)腫瘤中心”以高通量的基因測序為基礎(chǔ)，開展腫瘤診斷與治療、基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化等領(lǐng)域的工作，打破科研成果臨床轉(zhuǎn)化的“瓶頸”，推進(jìn)“精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)療”技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化，為人民群眾提供了更加精準(zhǔn)的腫瘤預(yù)防、診斷及治療相關(guān)的健康服務(wù)。