每年一度的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）是目前世界上規(guī)模最大且最具影響力的臨床腫瘤學(xué)大會(huì)。我院腫瘤內(nèi)科臨床研究成果喜獲豐收，在最近2021年度ASCO的投稿中獲得 2 項(xiàng)壁報(bào)討論（poster discussion）、5項(xiàng)壁報(bào)展示（poster）、以及 6 項(xiàng)摘要發(fā)表（publication）的錄用。ASCO年會(huì)論文交流共分6個(gè)等級(jí)，根據(jù)重要性排序依次為口頭匯報(bào)（oral）、壁報(bào)討論（poster discussion）、壁報(bào)展示（poster）、摘要發(fā)表（publication）和拒稿（reject）。每年 ASCO 會(huì)議收到五、六千份以上的摘要，每個(gè)領(lǐng)域或主要大癌腫的口頭匯報(bào)（oral）、壁報(bào)討論（poster discussion）僅約20項(xiàng)，被錄用為oral、poster discussion的項(xiàng)目一般均為重量級(jí)的研究成果，可能改變臨床實(shí)踐、或者極具進(jìn)一步研發(fā)前景。讓我們先來了解錄用摘要的主要成果，先睹為快。

一、乳腺癌

????胡夕春主任為首的乳腺腫瘤團(tuán)隊(duì)在乳腺癌研究領(lǐng)域深耕多年，曾獲得多項(xiàng)重大研究成果，包括發(fā)表在國際頂級(jí)雜志Lancet Oncology上的論文曾改變國外指南。近年來，除牽頭乳腺癌的新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)排名居國內(nèi)前列以外，還開展多項(xiàng)研究者發(fā)起的臨床研究項(xiàng)目。繼2020年獲得歐洲腫瘤學(xué)年會(huì)（ESMO 會(huì)議）mini-oral 機(jī)會(huì)后, 最近在2021 ASCO年會(huì)投稿中又獲得1 項(xiàng)poster discussion、3項(xiàng)poster的佳績。

????1.       入選為poster discussion的研究： 注射用A166治療HER2表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)

????乳腺癌是嚴(yán)重威脅全世界女性健康的第一大惡性腫瘤，在乳腺癌患者中，HER2陽性患者的比例達(dá)到20%～25%，其腫瘤生物學(xué)特征惡性程度高，轉(zhuǎn)移和死亡率更高。一線用藥曲妥珠單抗、帕妥珠單抗以及兩種藥物的固定劑量組合制劑均顯著改善了HER2 陽性乳腺癌患者的臨床獲益和生存期，二線用藥包括拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱或T-DM1等方案，但是這類患者的三線及以后治療，仍然面臨有效治療手段不足的困境。

抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）通過單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合，將細(xì)胞毒藥物定向遞送到腫瘤病灶，并釋放毒素分子高效殺傷腫瘤細(xì)胞，由此也為HER2 陽性乳腺癌患者提供了新的治療選擇。ADCs經(jīng)歷三代技術(shù)變革，現(xiàn)有技術(shù)可克服抗體的免疫原性問題，提高連接體穩(wěn)定性，更好地利用高毒性小分子，同時(shí)連接策略和彈頭的多樣化為改善藥物在腫瘤中的轉(zhuǎn)運(yùn)提供了新的機(jī)會(huì)，減少了暴露于正常組織的藥物濃度，有效提高了ADC的治療指數(shù)。注射用A166作為第三代抗HER2-ADC藥物，通過穩(wěn)定的可裂解Val-Cit連接體，將高活性毒素分子Duo-5（微管蛋白抑制劑）定點(diǎn)定量偶聯(lián)到HER2抗體上。

????此次入選poster discussion為A166中國臨床I期劑量遞增和擴(kuò)展階段的研究數(shù)據(jù)，由胡夕春主任主持完成。中國KL166-Ⅰ-01臨床研究是一項(xiàng)評(píng)估注射用A166每三周一次單藥治療HER2表達(dá)不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效的Ⅰ期臨床研究。該研究分為劑量遞增和劑量擴(kuò)展兩個(gè)階段。研究結(jié)果顯示，A166抗體與毒素分子在血液中結(jié)合穩(wěn)定，符合預(yù)期設(shè)計(jì)，整體耐受性、安全性良好，無間質(zhì)性肺炎和明顯的骨髓抑制及胃腸道毒性，相較于同靶點(diǎn)已上市ADC具有明確的安全性優(yōu)勢(shì)，在經(jīng)過多線抗HER2治療后的HER2陽性乳腺癌患者中顯示出具有臨床意義且較優(yōu)的抗腫瘤活性，預(yù)期可為HER2陽性乳腺癌患者提供一種高效低毒的治療選擇。目前該項(xiàng)目針對(duì)HER2+乳腺癌的末線患者的注冊(cè)臨床研究正在準(zhǔn)備啟動(dòng)。

????2.  入選為poster的研究：在一/二線治療失敗的晚期三陰性乳腺癌患者中比較長春瑞濱聯(lián)合或不聯(lián)合阿帕替尼的療效和安全性的隨機(jī)、對(duì)照II 期臨床試驗(yàn)（NAN 研究）

????對(duì)于多線治療失敗的三陰性乳腺癌（TNBC）尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方法。阿帕替尼作為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)TNBC具有良好的抗血管生成和抗腫瘤作用。對(duì)于化療聯(lián)合阿帕替尼，目前尚無隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)發(fā)表，但在部分臨床實(shí)踐中已觀察到一定的療效。由張劍教授、胡夕春主任主持的NAN研究（NCT03254654）旨在以化療為對(duì)照，評(píng)估化療聯(lián)合阿帕替尼對(duì)一線/二線治療失敗的晚期TNBC患者的安全性和有效性；還嘗試探究阿帕替尼新的給藥方式，即在長春瑞濱化療前給予小劑量阿帕替尼5天，可能帶來血管正?；瘯r(shí)間窗，增加NVB的療效，減少阿帕替尼副反應(yīng)。

????該項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了一線或二線治療失敗的晚期TNBC患者66例， 按1:1的比例隨機(jī)分配，對(duì)照組（N方案）接受長春瑞濱25mg/m2（d1，8，15），q28d，試驗(yàn)組（NA方案）接受長春瑞濱20mg/m2（d7，14，21）聯(lián)合阿帕替尼（250mg qd起始，d1-5，d8-12，d15-19，如果可耐受，第二個(gè)周期可提升為500mg qd），q28d。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS）；結(jié)果顯示與長春瑞濱單化療組相比，聯(lián)合治療組的PFS明顯延長，毒性增加但可耐受。NAN研究為乳腺癌中首個(gè)阿帕替尼聯(lián)合化療對(duì)比化療的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，并初步取得良好效果，值得進(jìn)一步探索。

3.       入選為poster的研究：CDK4/6抑制劑SHR6390聯(lián)合吡咯替尼和來曲唑治療HR+/HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ib期研究（LORDSHIPS研究）

????MonarcHER研究表明在三線及以上HR+/HER2+ MBC患者中使用Abemaciclib聯(lián)合曲妥珠單抗及氟維司群較曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著提高PFS（8.3 vs 5.7個(gè)月）。LORDSHIPS Ib/II期研究旨在1-2線患者中評(píng)估CDK4/6抑制劑SHR6390聯(lián)合吡咯替尼和來曲唑的安全性和有效性。目前公布Ib期的研究結(jié)果。

????LORDSHIPS研究由胡夕春主任、張劍教授主持， 納入1-2線HR+/HER2+ MBC患者，給予來曲唑、吡咯替尼和新型CDK4/6抑制劑SHR6390口服治療。在“3+3”劑量探索階段，來曲唑?yàn)楣潭▌┝?/span>2.5mg/d，吡咯替尼和SHR6390起始以400mg/d與125mg/d劑量給藥（Level I）。若起始劑量可耐受，則升高劑量至吡咯替尼400mg/d和SHR6390 150mg/d（Level H）； 反之，則降低劑量至吡咯替尼400mg/d和SHR6390 100mg/d（Level L1），或吡咯替尼320mg/d和SHR6390 125mg /d（Level L2）。Ib期主要研究終點(diǎn)為劑量限制毒性(DLT)、最大耐受劑量（MTD）、Ⅱ期推薦劑量(RP2D)、安全性和有效性。

????截至2021年4月1日，Ib期共納入15例受試者(Level I 5例、Level L1 6例、Level L2 4例)。其中6例曾接受晚期系統(tǒng)治療，10例曾接受曲妥珠單抗治療。最常見的3/4級(jí)不良事件包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(n = 6)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(n = 4)，口腔黏膜炎(n = 4)和腹瀉(n = 3)。3例患者(Level I 2例，Level L1 1例)出現(xiàn)DLT，所有DLT均為3級(jí)口腔黏膜炎。15例可評(píng)估療效的患者中，確認(rèn)客觀緩解率（ORR）達(dá)66.7%，疾病控制率（DCR）達(dá)93.3%。

????LORDSHIPS研究為首個(gè)在1-2線HR+/HER2+晚期乳腺癌患者中，探索全口服三聯(lián)方案（吡咯替尼+來曲唑+SHR6390）的臨床研究，在抗HER2一、二線人群ORR達(dá)66.7%，臨床療效未來可期。

4.      入選為poster的研究： 68Ga-HER2親和體PET/CT檢測(cè)乳腺癌患者多病灶HER-2表達(dá)的探索性研究

????抗HER2靶向藥物治療是HER2陽性早期或晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，明確腫瘤的HER2狀態(tài)有助于診斷和治療。然而，體內(nèi)腫瘤的HER2表達(dá)存在空間和時(shí)間的異質(zhì)性，不同病灶、甚至同一病灶的不同點(diǎn)之間均可能存在不同的表達(dá)，常規(guī)的腫瘤樣本HER-2檢測(cè)只是某一點(diǎn)的檢測(cè)，不能反映整體及不同病灶的真實(shí)表達(dá)水平。血液ctDNA 檢測(cè)有助于了解整體水平，但仍不能了解不同病灶的真實(shí)表達(dá)水平。為解決這一難題，胡夕春主任、張劍教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合核醫(yī)學(xué)科宋少莉主任團(tuán)隊(duì)開展了此項(xiàng)研究，采用一種新型顯像：68Ga-NOTA-MAL-MZHER2（68Ga-HER2）親和體PET/CT來了解及區(qū)分患者體內(nèi)每個(gè)病灶的HER2狀態(tài)。

????該項(xiàng)目入組了24例腫瘤病灶HER2狀態(tài)待明確的乳腺癌患者，進(jìn)行68Ga-HER2親和體PET/CT檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)68Ga-HER2親和體在體內(nèi)攝取的異質(zhì)性明顯，在同一個(gè)病人體內(nèi)最大差異為8.5倍，不同病人之間最大差異為11倍。在11個(gè)病理證實(shí)為HER2陽性的病灶中，68Ga-HER2親和體攝取100％陽性。

????68Ga-HER2親和體PET/CT檢測(cè)初步顯示了與病理組織檢測(cè)結(jié)果很高的吻合率，并顯示了HER2狀態(tài)在不同病灶、不同個(gè)體之間的巨大異質(zhì)性，極具研發(fā)與應(yīng)用前景。項(xiàng)目組正在開展研究來探索68Ga-HER2親和體PET/CT對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌無創(chuàng)分型的作用以及68Ga-HER2親和體PET/CT動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在抗HER2治療療效中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

二、胃腸腫瘤

????以郭偉劍教授為首的消化腫瘤團(tuán)隊(duì)致力于胃癌、腸癌的臨床與基礎(chǔ)研究，除牽頭或參與多項(xiàng)新藥試驗(yàn)以外，也開展了多項(xiàng)研究者發(fā)起的臨床研究，在最近的ASCO投稿中也取得好成績：獲得poster discussion、poster、publication各1項(xiàng)。

????1. 入選為poster discussion的胃癌研究：兩藥方案XELOX對(duì)比三藥方案EOX 一線治療晚期胃癌的三期臨床試驗(yàn)

????晚期胃癌兩藥還是三藥更優(yōu)多年來存在爭議。早有3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示DCF 三藥方案療效優(yōu)于 CF（DDP+5-Fu）兩藥方案，但存在問題：一方面，三藥帶來OS的實(shí)際延長很有限（中位OS 差異不到 1個(gè)月），且以明顯增加的毒性為代價(jià)；另一方面，對(duì)照組為傳統(tǒng)的CF方案，如改為療效可能更優(yōu)的新一代XELOX、SOX方案后（在REAL2研究中，三藥方案ECF中的CF改為奧沙利鉑、卡陪他濱后成為的EOX方案治療組OS 明顯長于ECF 治療組，提示新一代的奧沙利鉑、卡陪他濱組合療效可能優(yōu)于傳統(tǒng)的CF方案），三藥相較于兩藥本來就有限的生存獲益可能就不復(fù)存在。

????為驗(yàn)證這個(gè)設(shè)想并解決兩藥、三藥方案孰優(yōu)孰劣問題，郭偉劍教授、朱曉東教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國內(nèi)多家中心（山西腫瘤醫(yī)院王育生主任團(tuán)隊(duì)、中國科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院何義富主任團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院應(yīng)杰兒主任團(tuán)隊(duì)、南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院楊磊主任團(tuán)隊(duì)、蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院吳俊主任團(tuán)隊(duì)、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院秦艷茹主任團(tuán)隊(duì)等）開展了兩藥方案XELOX對(duì)比三藥方案EOX 一線治療晚期胃癌的多中心隨機(jī)對(duì)照三期臨床試驗(yàn)，主要終點(diǎn)為PFS，非劣效設(shè)計(jì)。經(jīng)過5-6年的努力，完成了448例的入組， ITT人群、PP集均取得了XELOX兩藥組的PFS非劣于 EOX 三藥組的預(yù)期成果，達(dá)到了主要終點(diǎn)，而兩藥組的不良事件（AE）明顯低于三藥組。

????該研究結(jié)果具有重要的臨床價(jià)值，兩藥的療效非劣于三藥，而毒性更低、安全性更好，提示對(duì)于晚期胃癌的一線姑息治療，兩藥方案是更好的選擇， XELOX 可成為標(biāo)準(zhǔn)一線方案。盡管近年免疫治療異軍突起，已有報(bào)道胃癌一線治療中PD1抗體Nivo聯(lián)合化療取得了較單純化療更好的效果，但化療仍是基礎(chǔ)。

2. 入選為poster 的腸癌研究：誘導(dǎo)化療后原發(fā)灶切除對(duì)比單獨(dú)化療治療伴不可切除轉(zhuǎn)移灶且無原發(fā)灶癥狀的晚期腸癌的隨機(jī)對(duì)照II期臨床試驗(yàn)

????多年來，對(duì)于伴不可切除轉(zhuǎn)移灶、且無原發(fā)灶癥狀的晚期腸癌，是否有必要切除原發(fā)灶存在很大爭議，缺少前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)。2020年ASCO報(bào)道了首個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（JCOG1007研究）結(jié)果，最近在頂級(jí)雜志JCO發(fā)表，共入組160余例，隨機(jī)分為手術(shù)組與化療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶切除并不能帶來生存獲益。最近，另有一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究結(jié)果發(fā)表在 Cancers 雜志上，入組隨機(jī)了40余例，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶切除有帶來生存獲益的趨勢(shì)，但因病例數(shù)少未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

????郭偉劍教授團(tuán)隊(duì)與大腸外科李心翔教授團(tuán)隊(duì)也協(xié)作開展了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照II期臨床試驗(yàn)，研究設(shè)計(jì)為先XELOX或FOLFOX誘導(dǎo)化療3月，未出現(xiàn)進(jìn)展或原發(fā)灶事件（需干預(yù)的梗阻、出血、穿孔）者隨機(jī)分組，分為手術(shù)組（手術(shù)切除原發(fā)灶后再繼續(xù)化療）與化療組（繼續(xù)化療）；不同于前述最近報(bào)道的2項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)（入組后即隨機(jī)，分到手術(shù)組者先手術(shù)后化療、化療組者單化療）。共入組140例，16例因原發(fā)灶事件（15例梗阻、1例穿孔）、21例因轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展、3例轉(zhuǎn)化為根治性切除、12例其他原因（撤回知情、失訪、錯(cuò)誤入選等）提前出組，86例進(jìn)入隨機(jī)，分入手術(shù)組（42例）、化療組（44例）。主要研究終點(diǎn)為TTF(至策略失敗時(shí)間），次要終點(diǎn)包括PFS,OS,安全性。結(jié)果兩組的TTF、PFS、OS均無明顯差別。

????該研究結(jié)果提示，對(duì)于伴不可切除轉(zhuǎn)移灶、且無原發(fā)灶癥狀的晚期腸癌，誘導(dǎo)化療后切除原發(fā)灶也不能帶來生存獲益，總體上不推薦原發(fā)灶切除。但在誘導(dǎo)化療期間、隨機(jī)后化療組化療期間，有少部分患者發(fā)生需手術(shù)干預(yù)的原發(fā)灶事件，仍需個(gè)體化處理。該研究對(duì)于臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義。

三、肺癌

????以王佳蕾主任為首的胸部腫瘤團(tuán)隊(duì)潛心于肺癌的臨床、基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化研究，近幾年取得了一定的成績，研究內(nèi)容多次在WCLC、ESMO等國際會(huì)議上展示，在2021年ASCO投稿中也獲得1項(xiàng)poster展示。

????入選為poster的小細(xì)胞肺癌血漿外泌體長鏈RNAs鑒定及應(yīng)用研究：外泌體長鏈RNA包括信使RNA、長鏈非編碼RNA和環(huán)狀RNA，含有組織細(xì)胞特異分子，可作為潛在的腫瘤檢測(cè)標(biāo)志物。目前在SCLC領(lǐng)域，有關(guān)血液外泌體轉(zhuǎn)錄譜研究尚屬空白。本研究鑒定了SCLC患者血漿外泌體特異轉(zhuǎn)錄譜，并探索了血漿外泌體長鏈RNA（exLR）在SCLC診斷和預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值。本研究納入了接受依托泊苷聯(lián)合卡鉑／順鉑（EC／EP）的標(biāo)準(zhǔn)一線化療的SCLC患者及正常健康對(duì)照組人群。將一線化療期間最佳療效評(píng)價(jià)為CR／PR，且在一線化療結(jié)束后90天內(nèi)未發(fā)生疾病進(jìn)展的SCLC患者定義為化療敏感組；將一線化療期間最佳療效評(píng)價(jià)為SD／PD，或者患者在一線化療期間或一線化療結(jié)束后90天內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展的SCLC患者定義為化療耐受組。收集了SCLC患者基線血漿樣本（其中部分患者收集了2療程之后樣本）和正常對(duì)照組血漿樣本，并分離提純血漿外泌體，抽提外泌體RNA進(jìn)行高通量測(cè)序分析。研究結(jié)果顯示，在我們獲得的正常對(duì)照組樣本和SCLC組樣本的血漿exLRs表達(dá)譜中，生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，SCLC組和正常對(duì)照組間、化療敏感組和化療耐受組間、治療基線和治療后間均存在顯著差異表達(dá)的exLRs，且差異表達(dá)的基因在腫瘤相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路富集。本研究中SCLC患者一線化療的ORR為65.0%，DCR為90.0％，mPFS為6.0個(gè)月（95% CI, 4.3－7.7個(gè)月）。多因素分析顯示基線腦轉(zhuǎn)移和基線骨轉(zhuǎn)移是較差PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；且有223個(gè)基因是PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，SCLC組和正常對(duì)照組間差異表達(dá)的基因、化療敏感組和化療耐受組間差異表達(dá)的基因和PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)基因三組間交集有10個(gè)基因。且這10個(gè)基因在SCLC組高表達(dá)，在化療耐受組高表達(dá)，且其高表達(dá)是較差PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究首次鑒定了SCLC患者血漿外泌體長鏈RNAs表達(dá)譜，證實(shí)了基于exLRs圖譜鑒定生物標(biāo)志物的可行性，且探索了血漿exLRs在SCLC診斷、預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值。

四、CMUP/黑色素瘤/軟組織肉瘤

????胡夕春主任和羅志國教授領(lǐng)銜的CMUP團(tuán)隊(duì)，致力于研究原發(fā)不明腫瘤的腫瘤起源基因診斷和NGS指導(dǎo)治療，多原發(fā)腫瘤的診療策略，投稿3篇CUP和CMP的文章，均獲得ASCO大會(huì)的Publication。羅志國教授為首的黑色素瘤/軟組織肉瘤團(tuán)隊(duì)，針對(duì)恩度持續(xù)泵入聯(lián)合化療治療粘膜黑色素瘤，以及罕見軟組織腫瘤PEComa，投稿2篇文章，被錄用為Publication。