8月8日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏/江一舟團(tuán)隊(duì)受邀在國際代謝頂刊Cell Metabolism（《細(xì)胞代謝》）上發(fā)表題為Emerging Therapies in Cancer Metabolism的近萬字長文綜述，影響因子29分，成果概述了腫瘤的代謝治療靶點(diǎn)，全面總結(jié)了代謝療法目前的臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀。通過分析目前制約腫瘤代謝療法療效的因素，從臨床角度提出了未來靶向腫瘤代謝的探索方向。

上世紀(jì)初，Otto Warburg教授發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的條件下也傾向于通過糖酵解將葡萄糖代謝為乳酸，這一發(fā)現(xiàn)被稱為Warburg效應(yīng)，就此拉開了腫瘤代謝研究的序幕。近年來，靶向核苷酸代謝的藥物已經(jīng)成為腫瘤臨床治療的重要組成部分。然而與飛速發(fā)展的靶向基因組和腫瘤微環(huán)境的治療相比，靶向其它代謝通路的療法相對(duì)處于初級(jí)階段。隨著腫瘤代謝重編程研究的不斷深入，是什么因素限制了腫瘤代謝療法的進(jìn)展以及如何探索更好的靶向腫瘤代謝的治療策略，是亟待解決的問題。

腫瘤代謝治療靶點(diǎn)匯總

目前腫瘤代謝靶點(diǎn)主要可分為三個(gè)方面：靶向腫瘤細(xì)胞、靶向腫瘤微環(huán)境以及調(diào)節(jié)全身代謝。靶向腫瘤細(xì)胞的代謝脆弱性靶點(diǎn)的研究最多，主要涉及核苷酸合成、能量代謝、氧化還原代謝等代謝通路。其中，靶向核苷酸合成的藥物最為成熟，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的臨床治療。能量代謝和氧化還原代謝是近年研究的熱點(diǎn)，多個(gè)關(guān)鍵代謝酶如突變型IDH、GPX4、NAMPT等的抑制劑表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。通過靶向調(diào)節(jié)微環(huán)境細(xì)胞的代謝也可以有效促進(jìn)抗腫瘤免疫，影響腫瘤的增殖轉(zhuǎn)移。調(diào)節(jié)全身代謝則可通過重塑腫瘤局部微生態(tài)影響腫瘤進(jìn)展。

代謝增敏腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療

靶向代謝也是增敏現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的重要手段。靶向腫瘤細(xì)胞代謝可拮抗標(biāo)準(zhǔn)治療誘發(fā)的代謝適應(yīng)，進(jìn)而增敏標(biāo)準(zhǔn)治療。例如標(biāo)準(zhǔn)治療可誘導(dǎo)細(xì)胞膜流動(dòng)性改變，減少藥物攝取，降低治療敏感性，而靶向脂質(zhì)代謝可逆轉(zhuǎn)這一代謝適應(yīng)性改變。靶向腫瘤微環(huán)境細(xì)胞的代謝會(huì)改變微環(huán)境中的營養(yǎng)物質(zhì)和細(xì)胞因子等成分，從而影響腫瘤細(xì)胞的藥物敏感性。飲食干預(yù)等靶向全身代謝的手段也在臨床前模型中展現(xiàn)出增敏化療、放療、免疫治療等的療效。因此，代謝療法與標(biāo)準(zhǔn)治療的聯(lián)合具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

腫瘤代謝臨床研究現(xiàn)狀

靶向核苷酸代謝的治療開始最早、發(fā)展最成熟，每年約有400項(xiàng)相關(guān)臨床研究登記。但值得注意的是，靶向核苷酸代謝多與其它療法聯(lián)合應(yīng)用。本世紀(jì)起，研究非核苷酸代謝藥物的臨床試驗(yàn)顯著增加，以靶向電子傳遞鏈復(fù)合體、IDO1、突變型IDH1的藥物為主。飲食干預(yù)的臨床試驗(yàn)相對(duì)較少，且設(shè)計(jì)相對(duì)粗放，難以精細(xì)化管理?？傮w來看，除核苷酸代謝藥物、天冬酰胺酶和IDH抑制劑以外，其他靶向代謝的治療多處于起步階段，并未達(dá)到理想的治療效果。

限制代謝療效因素解析

分析前述療效不佳的臨床試驗(yàn)，限制腫瘤代謝療法療效的因素主要有以下幾個(gè)：

（1）不良反應(yīng)：代謝過程在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞中大多共通，靶向腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生干擾。代謝藥物通常具有狹窄的治療窗口，同時(shí)可能導(dǎo)致顯著的毒性作用。

（2）腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境的互作：靶向腫瘤的代謝療法同樣可能對(duì)微環(huán)境細(xì)胞產(chǎn)生影響，損害免疫細(xì)胞功能，抑制抗腫瘤免疫。未來代謝療法的優(yōu)化應(yīng)考慮其與抗腫瘤免疫的協(xié)同作用。

（3）代謝異質(zhì)性：不同的腫瘤組織學(xué)類型、患者間以及腫瘤內(nèi)部都存在代謝異質(zhì)性。單一的代謝療法可能只對(duì)某一代謝亞型有效，篩選不同患者適合的代謝治療策略是重要探索方向。

（4）代謝適應(yīng)性：腫瘤細(xì)胞在某種代謝受限時(shí)可能通過代謝重編程進(jìn)行代償，影響代謝治療的療效，需要及時(shí)追蹤腫瘤代謝變化并轉(zhuǎn)換治療策略。

代謝療法未來方向探討

提高代謝治療療效的方法主要包括三個(gè)層面：更全面地鑒定重要的代謝靶點(diǎn)，更精準(zhǔn)地追蹤腫瘤代謝重編程和更個(gè)性化地開展代謝治療。整合多組學(xué)分析將腫瘤的代謝改變與腫瘤的遺傳特征聯(lián)系，有助于鑒定發(fā)揮關(guān)鍵作用的代謝靶點(diǎn)。單細(xì)胞測(cè)序和空間組學(xué)也為精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤微環(huán)境的代謝重編程靶點(diǎn)提供了可能性。對(duì)腫瘤代謝的動(dòng)態(tài)跟蹤可以及時(shí)識(shí)別腫瘤的代謝適應(yīng)性改變，快速血漿代謝組學(xué)檢測(cè)及體內(nèi)代謝通量可視化是未來可能的應(yīng)用模式?？紤]到腫瘤的代謝異質(zhì)性，精準(zhǔn)化和個(gè)性化也是代謝治療的重要發(fā)展方向。建立不同代謝類型腫瘤的針對(duì)性治療策略，根據(jù)腫瘤的代謝適應(yīng)情況動(dòng)態(tài)調(diào)整，同時(shí)結(jié)合有效的聯(lián)合治療策略，可能是未來腫瘤代謝療法的前進(jìn)方向。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授和江一舟教授為本文的共同通訊作者，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肖毅博士為本文的第一作者。上海市第一人民醫(yī)院王義平研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余天劍博士、徐穎博士和丁瑞博士為該工作提供了重要幫助。

近年來，邵志敏/江一舟團(tuán)隊(duì)深耕乳腺癌代謝領(lǐng)域，從臨床問題出發(fā)開展代謝轉(zhuǎn)化研究，取得了豐碩的研究成果。針對(duì)團(tuán)隊(duì)前期提出的三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”中療效不佳的亞型，團(tuán)隊(duì)從代謝角度提出了治療新策略，不斷豐富和優(yōu)化“復(fù)旦分型”。代謝系列研究成果連續(xù)發(fā)表于Cell Metabolism ( 2021, 2022, 2023), Cell Research, Nature Communications, Cancer Research等業(yè)內(nèi)著名期刊。未來，邵志敏/江一舟團(tuán)隊(duì)將始終堅(jiān)持圍繞臨床問題開展代謝研究，結(jié)合臨床隊(duì)列和高通量、高分辨率檢測(cè)技術(shù)，進(jìn)一步探索乳腺癌的代謝景觀及分子機(jī)制，提出靶向代謝的精準(zhǔn)治療策略，同時(shí)依托臨床，實(shí)現(xiàn)快速的臨床轉(zhuǎn)化。