甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤。盡管大多數(shù)甲狀腺癌為分化較好的乳頭狀癌，但仍有部分為惡性程度和致死率極高的低分化及未分化甲狀腺癌。2023年8月30日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科王玉龍主任醫(yī)師與復旦大學生物醫(yī)學研究院暨復旦大學附屬兒科醫(yī)院余發(fā)星教授合作于國際權(quán)威學術(shù)雜志《Science》子刊《Science Advances》在線發(fā)表研究論文。該研究成功鑒定出端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）通過核糖體生物合成途徑（非經(jīng)典端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶活性）促進甲狀腺癌進展的機制，并發(fā)現(xiàn)靶向核糖體RNA轉(zhuǎn)錄可以有效抑制甲狀腺腫瘤生長、同時增強TERT激活型甲狀腺癌的碘攝取能力，為TERT重新激活癌種及碘治療抵抗的TERT激活型甲狀腺癌患者的治療提供了候選策略。
探索甲狀腺癌去分化機制，破除“不老分子”TERT促癌之“迷霧”
染色體端粒長度同腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。TERT作為端粒酶的主要活性亞基，由于其經(jīng)典的端粒長度維持功能，一直以來也作為“不老分子”為世人所知。在健康人的大多數(shù)體細胞中，TERT表達沉默，因此檢測不出端粒酶活性。然而，TERT表達及端粒酶活性在90%惡性腫瘤中被重新激活，其中，TERT啟動子突變是TERT激活的主要形式，在甲狀腺癌、腦膠質(zhì)瘤、尿路上皮腫瘤、黑色素瘤、肝癌等多種惡性腫瘤中高頻發(fā)生，且與不良預后相關(guān)。尤其在甲狀腺癌中，隨著甲狀腺癌分化程度的降低，TERT啟動子突變頻率明顯增高（突變率在甲狀腺乳頭狀癌、低分化癌及未分化癌中分別約為10%、40%及70%），提示TERT在腫瘤去分化及惡化過程中發(fā)揮重要作用。TERT重新激活的致癌機制是腫瘤學研究的共性科學問題，明確相關(guān)機制、開發(fā)可替代靶向TERT的有效治療策略具有重大臨床轉(zhuǎn)化意義。
王玉龍教授和余發(fā)星教授團隊首先分析了多個大規(guī)模泛癌數(shù)據(jù)庫和自有測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌中BRAF/TERT啟動子共突變的群體是甲狀腺癌中預后更差、更易復發(fā)的群體。為了研究其致病機制，團隊自主構(gòu)建了條件性TERT過表達轉(zhuǎn)基因鼠（已獲得國家發(fā)明專利授權(quán)），通過與BRAF V600E和Tpo-CreERT2小鼠交配得到了甲狀腺濾泡上皮細胞特異性BRAF V600E突變和/或TERT過表達小鼠，并使用小動物超聲進行為期18個月的定期監(jiān)測。最終，團隊發(fā)現(xiàn)甲狀腺濾泡上皮單純激活BRAF V600E可誘導甲狀腺乳頭狀癌，單純過表達TERT不會驅(qū)動腫瘤形成，但二者聯(lián)合會誘導小鼠甲狀腺腫瘤在8月齡突然變大、出現(xiàn)低分化癌、并伴有肺轉(zhuǎn)移。該小鼠模型完美模擬了人類的晚期甲狀腺癌從啟動、演進、去分化到轉(zhuǎn)移的全過程，從而證實了TERT促進甲狀腺癌去分化的功能，并為后續(xù)系列研究提供實驗平臺。
為了明確TERT促進甲狀腺癌去分化的機制，研究人員對12月齡的BRAF/TERT小鼠甲狀腺進行了空間轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)其甲狀腺內(nèi)部具有高度的異質(zhì)性，既有高表達Tg，Tpo等經(jīng)典甲狀腺分化標記物的細胞，也有乳頭狀癌及低分化癌細胞。擬時序分析和通路富集分析顯示，隨著端粒酶活性的升高，甲狀腺分化評分逐漸降低，同時伴隨著核糖體相關(guān)通路的激活。研究者通過多種數(shù)據(jù)分析及實驗，發(fā)現(xiàn)TERT調(diào)節(jié)核糖體RNA（rRNA）的表達以及蛋白質(zhì)翻譯，從而驅(qū)動甲狀腺癌逐步去分化
明確關(guān)鍵下游，藥物干預使腫瘤分化“重回正軌”
由于直接靶向TERT的藥物由于往往導致骨髓抑制、心血管損傷等嚴重不良反應(yīng)，目前尚無進入臨床階段的有效藥物。為使TERT激活型的腫瘤患者可以受益于精準靶向治療，王玉龍教授和余發(fā)星教授帶領(lǐng)團隊探索性篩選了靶向端粒酶的下游替代通路。令人驚喜的是，團隊最終發(fā)現(xiàn)TERT下游的核糖體生物合成通路恰好是極佳的靶點。后續(xù)研究進一步證實了，核糖體RNA轉(zhuǎn)錄抑制劑CX-5461，不僅可以有效抑制TERT激活型甲狀腺癌的進展，還可以誘導晚期甲狀腺癌的再分化，使甲狀腺癌的放射性碘攝取能力明顯增強，為TERT激活型腫瘤和碘抵抗甲狀腺癌的靶向治療提供了潛在方案。
王玉龍教授表示，該研究揭示了TERT通過調(diào)控核糖體生物合成促進BRAF突變甲狀腺癌的演進和去分化的分子機制，并提出核糖體RNA抑制劑既可抑制腫瘤生長，又可誘導腫瘤再分化，為晚期甲狀腺癌提供了靶向治療新策略。不僅如此，研究建立的模型工具和抑制靶點也將為其他TERT激活型腫瘤，如腦膠質(zhì)瘤、尿路上皮腫瘤、黑色素瘤、肝癌等的研究和治療提供新的思路和依據(jù)。
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科博士研究生于鵬程、渠寧醫(yī)師、胡佳倩醫(yī)師，復旦大學附屬兒科醫(yī)院/復旦大學生物醫(yī)學研究院助理研究員朱銳，為本文的共同第一作者。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科王玉龍主任醫(yī)師、復旦大學生物醫(yī)學研究院/附屬兒科醫(yī)院余發(fā)星研究員為本文的共同通訊作者。復旦大學腫瘤醫(yī)院頭頸外科嵇慶海教授、王宇教授，核醫(yī)學科宋少莉教授為研究提供了重要支持和技術(shù)指導。本研究得到科技部、國家自然科學基金委、上海市科委、上海申康醫(yī)院發(fā)展中心等基金項目的支持。