日前，約占所有乳腺癌近七成的“腔面型”乳腺癌免疫治療研究獲得新突破。我院乳腺外科余科達(dá)教授團隊發(fā)布的一項研究首次證實，酪胺飲食或可增敏“腔面型”乳腺癌對免疫治療的響應(yīng)。這一成果有望改變免疫調(diào)節(jié)治療對該類乳腺癌療效不佳的困境，為“腔面型”乳腺癌免疫治療帶來全新認(rèn)知和治療路徑。國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《臨床研究雜志（J Clin Invest）》于11月14日在線發(fā)表了這項重要研究。

這種類型乳腺腺癌免疫治療有點“冷”

        作為威脅女性健康的主要“殺手”，乳腺癌其實是一個“大家族”，有著多種分型。其中“激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性”（即“腔面型”）乳腺癌大約占所有乳腺癌的65-70%。這類乳腺癌治療主要以手術(shù)治療和內(nèi)分泌治療為主，通常情況下預(yù)后較好。然而，在臨床上，仍然有30-40%的“腔面型”乳腺癌患者面臨著內(nèi)分泌治療耐藥、長期高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的挑戰(zhàn)，因此亟需開發(fā)新的治療方法提升這部分患者的療效。

        “一旦發(fā)生內(nèi)分泌治療耐藥或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，腔面型乳腺癌患者的生存情況將受到嚴(yán)重影響，5年生存率不足50%，遠(yuǎn)低于通常情況下腔面型乳腺癌85-90%的5年生存率”，我院乳腺外科副主任、主任醫(yī)師余科達(dá)教授表示，“免疫治療是當(dāng)前腫瘤學(xué)界關(guān)注的熱點，此前，免疫治療已經(jīng)在三陰性乳腺癌中開展研究且證實了臨床價值，但在腔面型乳腺癌研究中很少有免疫治療相關(guān)成果?！?/span>

        據(jù)介紹，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，“腔面型”乳腺癌是免疫狀態(tài)相對較“冷”的腫瘤，對免疫治療療法不敏感，因此很少有針對“腔面型”乳腺癌的免疫治療研究。但是，越來越多的證據(jù)顯示，腔面型乳腺癌具有不同的免疫狀態(tài)異質(zhì)性；不僅如此，已經(jīng)有兩項重要臨床研究證實免疫治療對具有一定免疫原性的“腔面型”乳腺癌的有效性。因此，深入挖掘驅(qū)動“腔面型”乳腺癌免疫異質(zhì)性的關(guān)鍵分子事件，并探索相應(yīng)的干預(yù)策略，將幫助更多乳腺癌患者從免疫治療中獲益。

發(fā)現(xiàn)“腔面型”乳腺癌免疫療效“遇冷”關(guān)鍵分子

        根據(jù)既往研究成果，余科達(dá)教授研究團隊基于中國乳腺癌基因組圖譜（CBCGA，351例）隊列，并以既往多個大型腫瘤學(xué)研究項目作為驗證隊列開展研究。

        項目深入剖析“腔面型”乳腺癌的免疫微環(huán)境特征?；谀[瘤的惡性程度和腫瘤細(xì)胞生長的活躍度，對其中惡性程度高、腫瘤細(xì)胞成長活躍度高的具有潛在“免疫原性”的乳腺癌，開展免疫亞型研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這類“腔面型”乳腺癌主要包含兩個免疫亞組：免疫“熱”型和免疫“冷”型。其中，免疫“熱”型的“腔面型”乳腺癌可以直接嘗試抗PD-1等免疫調(diào)節(jié)治療療法；但其中免疫“冷”型因為免疫細(xì)胞浸潤低、基質(zhì)細(xì)胞浸潤高，目前無法對其進(jìn)行有效的免疫治療。

        值得注意的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)基因MAP3K1體系突變在“腔面型”乳腺癌的免疫“冷”亞群中富集。該基因突變，是否與“腔面型”乳腺癌免疫治療效果“遇冷”有關(guān)？對此，余科達(dá)教授團隊又開展了進(jìn)一步研究。

酪胺有望讓“腔面型”乳腺癌免疫治療“由冷轉(zhuǎn)熱”

        在隨后的體外模型研究中，余科達(dá)教授團隊證實了基因MAP3K1突變可降低“腔面型”乳腺癌的“CD8陽性T淋巴細(xì)胞”浸潤和激活。就具體機制而言，基因MAP3K1突變導(dǎo)致其編碼蛋白喪失了與TAP1/2 mRNAs競爭性結(jié)合DDX17（一種RNA結(jié)合蛋白）的能力，從而促進(jìn)了TAP1/2 mRNAs的不穩(wěn)定性并加速其降解，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面的MHC-I分子表達(dá)下調(diào)，造成抗原呈遞不足而免疫逃逸。

        余科達(dá)教授解釋說，通俗來講，腫瘤免疫治療通過激活人體自身免疫力來殺滅腫瘤細(xì)胞。正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面有不同的“信號”，就是通常所說的“分子表達(dá)”。人體自身的免疫細(xì)胞會根據(jù)不同細(xì)胞表面的“信號”差異，識別出腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而實施精準(zhǔn)殺滅。MHC-I分子就是其中輔助發(fā)出“信號”的重要媒介。但是，基因MAP3K1突變導(dǎo)致了一系列連鎖反應(yīng)，讓MHC-I分子“信號”減弱，人體免疫細(xì)胞無法通過該“信號”識別出腫瘤細(xì)胞，讓“危險分子”逃過了免疫細(xì)胞的攻擊，導(dǎo)致免疫治療失，即“免疫逃逸”，。

        能否找到方法，再度增強這個減弱的“信號”，以便讓免疫細(xì)胞更好鎖定腫瘤細(xì)胞？針對此，余科達(dá)教授團隊尋找到了可有效逆轉(zhuǎn) MHC-I 分子表達(dá)下調(diào)的微生物代謝物酪胺，并通過體內(nèi)外實驗證實了酪胺可以顯著提高M(jìn)AP3K1突變腫瘤的免疫治療療效。臨床前數(shù)據(jù)顯示，酪胺可讓免疫“冷”型的“腔面型”乳腺癌對傳統(tǒng)免疫治療的有效率提升1倍左右。

        余科達(dá)教授表示，其實在生活中有很多富含酪胺的食物，如豆腐、奶酪等，通過補給這些食物可以有效補充人體內(nèi)的酪氨酸?？赡苡兄谥厮堋扒幻嫘汀比橄侔┑拿庖呶h(huán)境狀態(tài)，并增加現(xiàn)有抗PD-1等免疫調(diào)節(jié)治療的敏感性。當(dāng)然，其具體效果還有賴于后續(xù)更廣泛的臨床研究來證實。這項研究為“藥食同源”也提供了很好的佐證。

        我院蔡毓文博士、劉翠翠博士、劉燚銘博士，鄭州大學(xué)附屬第三醫(yī)院張彥武教授為該論文研究的第一作者，我院余科達(dá)教授為通訊作者。