日前，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授團隊發(fā)布的一項前沿研究成果，發(fā)現了三陰性乳腺癌轉移的一條新路徑：“三陰性乳腺癌細胞的‘代謝基因PDSS1’通過其代謝途徑，影響下游信號，經過一系列信息的加工處理，最終促使了癌細胞的轉移”。這項突破性的發(fā)現，意味著基于三陰性乳腺癌轉移路徑的精準治療將成為可能。該項成果于8月18日在國際著名期刊《癌癥研究》雜志在線發(fā)表。

缺乏精準治療“靶點”：

三陰性乳腺癌療效不佳

乳腺癌是女性惡性腫瘤排行榜的“頭號殺手”，而三陰性乳腺癌是乳腺癌的一種亞型，約占總體乳腺癌人群的15%。由于惡性程度高且轉移復發(fā)風險高，三陰性乳腺癌素有“最毒”乳腺癌之稱。

據介紹，雌激素受體、孕激素受體、HER2是當前乳腺癌治療最具有臨床意義的三種細胞分子，三陰性乳腺癌之所以被稱為“三陰”，正是因為在三陰性乳腺癌細胞中這三個重要分子均表達為陰性。

邵志敏教授表示：“在乳腺癌的治療中，雌激素受體、孕激素受體、HER2這三種細胞分子常常被作為精準靶向治療的‘靶標’，即通常所說的靶點。但目前三陰性乳腺癌缺乏明確的‘靶標’，也導致相應的靶向治療藥物缺乏，使得三陰性乳腺癌的療效要明顯低于其他亞型的乳腺癌。”

基于全球最大三陰性乳腺癌基因圖譜：

“鎖定”促進三陰性乳腺癌轉移關鍵分子

既往數據表明，三陰性乳腺癌在治療后2-3年左右會達到轉移風險的高峰，但其轉移路徑不詳的難題一直困惑著醫(yī)學專家。

“鑒于三陰性乳腺癌轉移性遠高于其他類型的乳腺癌，我們思考，如果從三陰性乳腺癌的轉移機制中探索其獨特性，分析其發(fā)生轉移的內在聯(lián)系，就很有可能在這個過程中發(fā)現新的精準治療‘靶標’?！鄙壑久艚淌谡f。

早在2019年，邵志敏教授領銜團隊繪制出全球最大的三陰性乳腺癌隊列多組學分型圖譜。根據三陰性乳腺癌不同基因特征，在國際上首次提出‘復旦分型’標準，并進一步基于該研究開展了名為“FUTURE”的臨床研究，為三陰性乳腺癌的分類而治提供了新的思路。研究團隊還從代謝通路的角度進行切入，通過大量數據的比對分析，發(fā)現三陰性乳腺癌的代謝特征在不同樣本中的確存在著較大差異。上述系列研究也證實了三陰性乳腺癌的潛在治療靶點。

基于前期搭建的三陰性乳腺癌多組學平臺，邵志敏教授、江一舟教授團隊已經在今年年初報道了抑制轉移基因TEKTIN4。進一步分析三陰乳腺癌多組學數據庫的基因組和轉錄組數據發(fā)現，有一些基因在三陰性乳腺癌DNA改變中表現活躍，而通過生物技術干擾相應的基因片段后，轉移現象則得到了抑制。通過反復的驗證和大數據比對，研究團隊最終鎖定了促進三陰性乳腺癌轉移的關鍵分子PDSS1。

破解“最毒”乳腺癌轉移路徑：

有望揭示精準靶向治療新靶點

鎖定三陰性乳腺癌轉移的關鍵分子對于后續(xù)破解治療難題有開創(chuàng)性價值，但代謝基因PDSS1如何控制癌細胞實現轉移？這還有待進一步的研究證實。在隨后的研究中，邵志敏教授、江一舟教授團隊從這個關鍵分子入手，嘗試破解該基因的復雜作用，并探索其調控癌細胞轉移的機制。

研究團隊發(fā)現，代謝基因PDSS1的主要作用是催化細胞產生一種稱為輔酶的代謝物，而既往研究表明，這種代謝物對于細胞基因信息的調控和傳導發(fā)揮一定的作用。進一步研究發(fā)現，著名的“癌基因”STAT3正是受其調控。當癌細胞內部STAT3受到刺激而激活后，會發(fā)生生物反應，并將信息轉移至細胞核，進而驅動癌細胞轉移。

江一舟教授表示：“該項研究主要闡明了代謝基因PDSS1在三陰性乳腺癌轉移中的復雜作用和相關機制。此外，參與此過程的基因信號通路PDSS1/CAMK2A/STAT3有希望成為三陰性乳腺癌治療的潛在靶點，讓基于三陰性乳腺癌轉移路徑的精準靶向治療成為可能。”