大腸癌是一種“富貴病”。隨著生活水平的提升和生活方式的變化，我國居民大腸癌的發(fā)病率不斷提升。在上海，大腸癌已經(jīng)位居常見惡性腫瘤第二位。發(fā)生轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致大腸癌患者死亡的重要原因。數(shù)據(jù)顯示，近60%發(fā)生轉(zhuǎn)移的腸癌轉(zhuǎn)移目標(biāo)都是肝臟。

腸癌是如何“跑”到肝臟上的？近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李心翔教授、李大衛(wèi)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了腸癌肝轉(zhuǎn)移的一條潛在“路徑”：高度轉(zhuǎn)移性腸癌細(xì)胞比低轉(zhuǎn)移潛能的腸癌細(xì)胞，能夠釋放出更多富含小分子核酸miR-181a-5p的細(xì)胞外囊泡，進(jìn)而激活肝臟星狀細(xì)胞，重塑肝臟中的腫瘤微環(huán)境，從而促進(jìn)腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。該研究成果為揭示腸癌肝轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制提供了新的見解。國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞外囊泡雜志》（影響因子25.846分）于日前在線發(fā)表了這項(xiàng)研究成果。

“我國居民大腸癌發(fā)病人數(shù)在國際上位居前列，且死亡率也明顯高于西方發(fā)達(dá)國家，其中一個(gè)重要的原因便在于我國多數(shù)腸癌患者在發(fā)現(xiàn)病情時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，”復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李心翔教授表示，“肝臟是腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的‘頭號(hào)’目的地。在我國有50%的腸癌患者死亡是由于肝轉(zhuǎn)移導(dǎo)致。發(fā)現(xiàn)腸癌肝轉(zhuǎn)移的機(jī)制對(duì)于臨床優(yōu)化腸癌治療策略，提升腸癌整體療效具有重要價(jià)值?！?/p>

腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境之間的相互作用在腸癌肝轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用。但是，關(guān)于這種相互作用的具體機(jī)制目前尚不明晰。

既往研究顯示，肝臟星狀細(xì)胞在肝臟中通常處于“安靜”狀態(tài)，在受到刺激損傷后會(huì)被“激活”成為活化型的星狀細(xì)胞。這種“動(dòng)若脫兔”的活化型星狀細(xì)胞在繼發(fā)性或者原發(fā)性肝癌中非常常見；此外，這種細(xì)胞還可以通過重塑和沉積細(xì)胞外基質(zhì)影響腸癌細(xì)胞的生長和侵襲。而細(xì)胞外囊泡是另一種廣泛存在于細(xì)胞分泌物和各種體液中的囊泡狀小體，通常被認(rèn)為參與到細(xì)胞信息傳遞、腫瘤微環(huán)境構(gòu)成等過程中，且已經(jīng)證明在幾種癌癥進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。

李心翔教授、李大衛(wèi)教授團(tuán)隊(duì)基于前期研究推測(cè)，腸癌細(xì)胞很可能通過衍生的細(xì)胞外囊泡調(diào)節(jié)了活化型的肝臟星狀細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)了腸癌肝轉(zhuǎn)移。然而，這一機(jī)制假設(shè)以及參與該機(jī)制的“信使”仍有待進(jìn)一步確定。

后續(xù)研究納入臨床腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生物大樣本，并通過電子顯微鏡評(píng)估樣本中提取的細(xì)胞外囊泡形態(tài)與數(shù)量，并進(jìn)一步分析這些物質(zhì)在腸癌肝轉(zhuǎn)移中的機(jī)制。

結(jié)果顯示，來自高轉(zhuǎn)移性腸癌細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡在腸癌肝轉(zhuǎn)移過程中激活了肝臟星狀細(xì)胞；其中富含小分子核酸miR-181a-5p的細(xì)胞外囊泡可作為腸癌肝轉(zhuǎn)移機(jī)制中的“信使”，激活肝臟星狀細(xì)胞從而導(dǎo)致細(xì)胞微環(huán)境的重塑。此外，活化的肝臟星狀細(xì)胞調(diào)控腸癌細(xì)胞中小分子核酸miR-181a-5p 的表達(dá)，在腸癌細(xì)胞和肝臟星狀細(xì)胞之間形成正反饋回路，最終導(dǎo)致了腸癌肝轉(zhuǎn)移。

“該結(jié)果揭示了腸癌肝轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制，為相關(guān)研究的深入開展提供了新的方向，”李心翔教授說，“同時(shí)在該項(xiàng)研究中，我們還證實(shí)腸癌細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡小分子核酸miR-181a-5p在腸癌肝轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，有望成為腸癌肝轉(zhuǎn)移的新型生物標(biāo)志物?！?/p>

據(jù)了解，作為具有廣泛影響力的大腸癌診治中心，2021年腫瘤醫(yī)院大腸癌手術(shù)總量超過4000例，大腸癌患者術(shù)后1年、3年、5年總體生存率分別為95.25%、82.76%、73.87%。I期、II期、III期和IV期住院手術(shù)患者5年生存率分別為91.92%、87.15%、70.49%和27.70%，達(dá)到國際先進(jìn)水平。

此外，在醫(yī)院大腸癌多學(xué)科綜合診治平臺(tái)上各科專家的共同協(xié)作下，腸癌肝轉(zhuǎn)移患者如果腫塊體積適中且肝臟外無其他轉(zhuǎn)移灶，也有可能獲得手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，腸癌肝轉(zhuǎn)移經(jīng)過肝切除的患者5年生存率提高至33.87%。對(duì)于無法獲得手術(shù)機(jī)會(huì)的腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合診治團(tuán)隊(duì)制定的個(gè)性化方案，亦可以獲得長期生存。