日前，從復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院傳來消息，該院王碧蕓教授、胡夕春教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳舌研究員團(tuán)隊(duì)，在醫(yī)學(xué)界首次發(fā)現(xiàn)小核仁RNA SNORD33對(duì)三陰性乳腺癌鉑類藥物治療方案的預(yù)測(cè)作用。

研究證實(shí)，小核仁RNA SNORD33在接受含鉑類藥物治療方案、但療效不同的三陰性乳腺癌患者群中，表達(dá)水平呈現(xiàn)出明顯差異，可作為預(yù)測(cè)該治療方案效果的標(biāo)志物；研究團(tuán)隊(duì)還結(jié)合腫瘤轉(zhuǎn)移情況，繪制出可以預(yù)測(cè)鉑類方案治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者生存情況的列線圖。相關(guān)成果在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《分子腫瘤》在線發(fā)表，影響因子達(dá)27.4分。

“最難治”乳腺癌鉑類方案療效難預(yù)測(cè)

三陰性乳腺癌是“紅顏殺手”乳腺癌的一種亞型，約占所有乳腺癌中的15%，因其惡性程度高、缺乏精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)、患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大、總體生存率較其他乳腺癌亞型低，而被公認(rèn)為是“最難治”的乳腺癌。

鉑類化療藥物是三陰性乳腺癌治療中常用的一種方案，這類藥物主要通過影響癌細(xì)胞基因的合成和修復(fù)來起到抗癌的作用。在臨床上，許多患者需要接受鉑類藥物治療。然而，有一些三陰性乳腺癌患者接受鉑類藥物治療無效。

王碧蕓教授表示，如果能夠預(yù)先篩選出三陰性乳腺癌患者中對(duì)鉑類藥物耐藥的人群，則可以“分類而治”，讓“預(yù)測(cè)耐藥”的人群避免“無效用藥”，進(jìn)而提升鉑類方案治療效果、實(shí)現(xiàn)對(duì)該類患者群體更精準(zhǔn)治療、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。然而，此前醫(yī)學(xué)界尚未找到能精準(zhǔn)預(yù)測(cè)三陰性乳腺癌鉑類藥物方案療效的生物標(biāo)志物。

首次發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌鉑類方案預(yù)測(cè)標(biāo)志物

據(jù)了解，小核仁核糖核酸（snoRNA）是細(xì)胞遺傳物質(zhì)的一種，在多種腫瘤中發(fā)揮了促癌或抑癌的作用，且這種遺傳物質(zhì)在血漿等體液中有一定分布，因而被醫(yī)學(xué)界視為液體活檢的潛在生物標(biāo)志物。

在前期研究中，該研究團(tuán)隊(duì)通過二代基因測(cè)序技術(shù)深度檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，小核仁RNA SNORD33在三陰性乳腺癌順鉑治療方案耐藥的患者中表達(dá)水平顯著低下。此外，SNORD33下調(diào)在體外促進(jìn)了三陰性乳腺癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥。

SNORD33是否可以作為探索已久的三陰性乳腺癌鉑類方案預(yù)測(cè)標(biāo)志物？為進(jìn)一步證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)基于209例一線接受含鉑方案治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的血漿樣本，發(fā)現(xiàn)血漿中SNORD33低水平的患者生存時(shí)間顯著短于SNORD33 高水平組。

研究證實(shí)了血漿SNORD33是使用含鉑方案治療三陰性乳腺癌患者生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另外，在45例一線接受非鉑類藥物方案治療的患者樣本中，血漿SNORD33水平與生存時(shí)間無顯著相關(guān)性，提示SNORD33對(duì)于鉑類療效預(yù)測(cè)的特異性。

為更好預(yù)測(cè)鉑類治療三陰性乳腺癌療效，本研究還通過綜合基線肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目以及血漿中SNORD33 水平這3個(gè)重要指標(biāo)，制作了可以預(yù)測(cè)含鉑一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者生存時(shí)間的列線圖。通過對(duì)列線圖的分析，可對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行個(gè)體化的計(jì)算，進(jìn)而得到對(duì)應(yīng)的不同月份發(fā)生進(jìn)展的概率。即在基線時(shí)通過簡(jiǎn)單的計(jì)算判斷患者使用含鉑方案生存時(shí)間長(zhǎng)短的概率，彌補(bǔ)了僅通過SNORD33 表達(dá)的高低進(jìn)行預(yù)后判斷的相對(duì)“簡(jiǎn)略粗糙”的缺點(diǎn)，更加完善血漿SNORD33作為鉑類藥物預(yù)測(cè)分子靶標(biāo)的可行性。

圖1 論文首頁(yè)

圖2. 血漿SNORD33對(duì)三陰性乳腺癌患者鉑類藥物療效的預(yù)測(cè)

揭示SNORD33調(diào)控三陰性乳腺癌鉑類方案耐藥“原因”

該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了SNORD33在三陰性乳腺癌鉑類方案耐藥中發(fā)揮的作用，以進(jìn)一步明確該物質(zhì)調(diào)控三陰性乳腺癌鉑類敏感性的機(jī)制，為后續(xù)治療策略提供參考方向。

研究利用SNORD33結(jié)合蛋白質(zhì)譜分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)SNORD33存在與甲基化結(jié)合蛋白MeCP2的結(jié)合。數(shù)據(jù)顯示，SNORD33水平下調(diào)會(huì)增加MeCP2與下游靶基因啟動(dòng)子甲基化區(qū)域的結(jié)合，釋放MeCP2的轉(zhuǎn)錄抑制活性，進(jìn)一步抑制包括GADD45α、MYOD1、FOXF1、CDKL5、CLDN6在內(nèi)的凋亡相關(guān)的基因的表達(dá)，致使細(xì)胞凋亡減少，從而使得三陰性乳腺癌細(xì)胞對(duì)鉑類的抵抗增加。 

“后續(xù)的成果進(jìn)一步揭示了SNORD33調(diào)控三陰性乳腺癌對(duì)鉑類藥物耐藥的機(jī)制，”王碧蕓教授表示，“這也啟發(fā)我們從該調(diào)控過程入手，開展更深層次的研究，以提升鉑類藥物治療效果，讓更多三陰性乳腺癌患者從中受益。”

圖3. SNORD33調(diào)控三陰性乳腺癌細(xì)胞鉑類敏感性的機(jī)制示意圖