“腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”有望成為精準(zhǔn)打擊“最毒乳腺癌”的新靶標(biāo)

本報訊 RNA是細(xì)胞傳遞基因信息的重要“信使”，一旦細(xì)胞發(fā)生癌變，便很有可能產(chǎn)生異于常態(tài)的RNA，即“腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”。近日，從復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院傳來消息，該院邵志敏教授、江一舟教授團隊攜手黃勝林教授團隊，發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌的細(xì)胞中存在大量“腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”，并據(jù)此成功繪制出目前世界首個三陰性乳腺癌“腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”圖譜；研究團隊還鑒定出其中高頻表達(dá)的全新“腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”MARCO-TST，闡明了超級增強子能夠激活該轉(zhuǎn)錄本在腫瘤中的表達(dá)，首次證實BET抑制劑可作為三陰性乳腺癌患者的潛在治療選擇。這意味著長期以來缺乏有效治療策略的三陰性乳腺癌，有望獲得新的治療靶點。該項研究成果11月8日在線發(fā)表于國際權(quán)威期刊《美國科學(xué)院院報》（PNAS）。

缺乏精準(zhǔn)治療靶點成“最兇險”乳腺癌的研究困境

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中三陰性乳腺癌最為“兇險”，約占所有乳腺癌15-20%,其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險顯著高于其他乳腺癌亞型。由于缺乏有效的治療靶點，三陰性乳腺癌長期療效不佳。

此前，為探尋三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療的潛在靶點，腫瘤醫(yī)院邵志敏教授、江一舟教授團隊在國際上首次繪制出最大的三陰性乳腺癌基因圖譜，提出三陰性乳腺癌的“復(fù)旦分型”，開啟了三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療研究的全新局面。

近年來，該研究團隊開展了三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療的系列臨床研究，憑借“復(fù)旦分型”精準(zhǔn)治療策略指導(dǎo)，將既往“無藥可醫(yī)”的三陰性乳腺癌療效提升近三倍。與此同時，研究團隊也發(fā)現(xiàn)部分三陰性乳腺癌亞型的療效依然不佳。為解決這些難題，研究團隊持續(xù)從蛋白、代謝、免疫、微生物等多個角度不斷深化“復(fù)旦分型”，以發(fā)現(xiàn)更多精準(zhǔn)治療的靶點，進(jìn)一步改善三陰性乳腺癌的臨床療效。

“腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”有望成三陰性乳腺癌治療的新靶點

“惡性腫瘤的發(fā)生源于正常細(xì)胞發(fā)生基因變異，導(dǎo)致遺傳信息無法正確表達(dá)，進(jìn)而表現(xiàn)出不受控制增殖或轉(zhuǎn)移”，復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所所長、腫瘤醫(yī)院大外科主任兼乳腺外科主任邵志敏教授表示，“研究表明，RNA剪接失調(diào)會導(dǎo)致遺傳信息的錯誤表達(dá)，是導(dǎo)致惡性腫瘤產(chǎn)生的重要原因之一。這一機制也啟示我們通過對三陰性乳腺癌細(xì)胞RNA剪接失調(diào)進(jìn)行研究，并嘗試在其中發(fā)現(xiàn)新的、有效的治療策略。”

細(xì)胞的正常生長依賴于遺傳信息的正確傳遞和表達(dá)。在這個過程中，DNA就像是細(xì)胞中掌握遺傳信息“密碼本”的“發(fā)報員”，而細(xì)胞中的RNA則像是傳遞“密碼”的“信使”?！靶攀埂笔盏健鞍l(fā)報員”傳來的“密碼”后，還會對“密碼”進(jìn)行編輯修改，讓RNA變成成熟的mRNA，即轉(zhuǎn)錄本；隨后，轉(zhuǎn)錄本將會指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成，完成整個基因表達(dá)過程。

RNA的編輯修改通常被稱作“RNA剪接”。在這個過程中，RNA被 “剪除”一部分“無用”信息后，會被重新“拼接”。而在癌癥中RNA剪接發(fā)生失調(diào)，就會產(chǎn)生一些與正常細(xì)胞不同的mRNA，即“腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”。

既往研究證實，這些只有在腫瘤細(xì)胞中才能檢測到的腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本，是導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變的重要原因之一。如果能有效識別這些腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本，將有可能將其轉(zhuǎn)化為精準(zhǔn)治療的靶點。

然而，目前在三陰性乳腺癌研究領(lǐng)域尚無針對 “腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”的研究。因此，邵志敏教授、江一舟教授團隊聯(lián)合黃勝林教授研究團隊嘗試從三陰性乳腺癌“腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”入手，試圖從中發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的靶標(biāo)。

通過對前期三陰性乳腺癌基因圖譜的大數(shù)據(jù)分析，研究團隊成功繪制出目前世界上首個三陰性乳腺癌“腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”圖譜。

進(jìn)一步的分析數(shù)據(jù)證實了研究團隊最初的猜想：三陰性乳腺癌中的“RNA剪接”模式與其他乳腺癌類型有顯著差別，發(fā)生RNA剪接的基因數(shù)目遠(yuǎn)多于其他突變和變異類型，且三陰性乳腺癌中普遍存在“腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”，其中基底樣免疫抑制型三陰性乳腺癌中存在的比例最高。此外，大數(shù)據(jù)研究還顯示， “腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”的數(shù)量與患者的生存狀況密切相關(guān)，例如當(dāng)三陰性乳腺癌患者攜帶的“腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”大于22個，會提示患者較差的總生存。

鎖定“關(guān)鍵腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”揭示潛在靶向治療價值

研究團隊發(fā)現(xiàn)，在眾多“腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本”中，MARCO-TST是表達(dá)頻率最高的一種，其表達(dá)頻率高達(dá)16.4%，且在基底樣免疫抑制型三陰性乳腺癌中表達(dá)的頻率要顯著高于其他亞型。更進(jìn)一步的研究證實，MARCO-TST是可以促進(jìn)三陰性乳腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子。

隨后的實驗室試驗結(jié)果闡明了MARCO-TST的促癌機制和轉(zhuǎn)錄激活機制：即MARCO-TST通過增強PLOD2酶活性，激活缺氧信號通路，最終促使三陰性乳腺癌發(fā)生進(jìn)展。

能否有效抑制MARCO-TST的表達(dá)，進(jìn)而降低三陰性乳腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移風(fēng)險？研究表明，MARCO-TST的上游還存在一種“超級增強子”，可以調(diào)控MARCO-TST的轉(zhuǎn)錄。而BET抑制劑可以有效抑制這種“超級增強子”的活性，從而有可能“超前一步”，抑制MARCO-TST的表達(dá)。研究團隊通過細(xì)胞和動物實驗證實了MARCO-TST陽性的三陰性乳腺癌對BET抑制劑的敏感性，癌細(xì)胞的增殖潛能被BET抑制劑顯著抑制。

“該研究首次描繪了三陰性乳腺癌腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本圖譜，開拓了尋找三陰性乳腺癌治療靶點的全新視角，是對‘復(fù)旦四分型’進(jìn)一步的完善和補充，”邵志敏教授表示，“研究還首次證實了BET抑制劑可以顯著抑制MARCO-TST陽性的三陰性乳腺癌，具有較高的臨床轉(zhuǎn)化價值，有望成為三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療的新選擇。后續(xù)，醫(yī)院團隊還將繼續(xù)深入研究其他亞型乳腺癌中的腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本，以發(fā)現(xiàn)更多潛在治療靶點。”

（王廣兆）