近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科嵇慶海教授、王宇教授、魏文俊副主任醫(yī)師領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)與西湖大學(xué)郭天南教授團(tuán)隊(duì)合作，聯(lián)合浙江省腫瘤醫(yī)院、常州市第二人民醫(yī)院、泰州市人民醫(yī)院、北京大學(xué)深圳醫(yī)院，成功繪制國(guó)際上首個(gè)甲狀腺髓樣癌蛋白基因組學(xué)全景圖譜，研究結(jié)果在線發(fā)表于國(guó)際頂尖生物醫(yī)學(xué)期刊《Cell Discovery》，影響因子為38.079分，并被選作當(dāng)期亮點(diǎn)文章（Featured article）。該研究不僅通過(guò)多組學(xué)聯(lián)合分析的手段，發(fā)現(xiàn)了甲狀腺髓樣癌中新的致病基因，還首次提出了甲狀腺髓樣癌的三類(lèi)分子分型，并指出了每種分子分型潛在的精準(zhǔn)治療方向。

甲狀腺髓樣癌治療近年獲得突破，但仍存隱憂(yōu)

據(jù)了解，甲狀腺髓樣癌是甲狀腺“家族”中的一員，約占所有甲狀腺癌的5-12%。與常見(jiàn)的甲狀腺乳頭狀癌，以及相對(duì)“小眾”的甲狀腺濾泡癌、甲狀腺未分化癌相比，甲狀腺髓樣癌起源于甲狀腺C細(xì)胞，且發(fā)病多與基因突變相關(guān)。研究表明，超過(guò)一半的甲狀腺髓樣癌存在RET基因突變。

外科手術(shù)是甲狀腺髓樣癌的首選治療方式，早期患者的10年生存率可超過(guò)80%；然而，錯(cuò)過(guò)手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期甲狀腺髓樣癌患者，由于缺乏有效治療靶點(diǎn)，在既往卻往往面臨“無(wú)藥可治”的困境。

2011和2012年，兩項(xiàng)國(guó)際研究分別證實(shí)靶向藥物凡他尼布和卡博替尼可以顯著延長(zhǎng)晚期髓樣癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，成為首批被FDA批準(zhǔn)治療晚期髓樣癌的藥物。而第二次跨越發(fā)生在2020年，兩種高選擇性RET抑制劑塞爾帕替尼和普拉替尼治療RET基因突變型晚期甲狀腺髓樣癌的臨床試驗(yàn)連續(xù)登頂《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》和《柳葉刀·內(nèi)分泌分冊(cè)》，因其驚喜的臨床試驗(yàn)結(jié)果被FDA加速批準(zhǔn)用于臨床。除此之外，國(guó)產(chǎn)原研藥物安羅替尼也于去年在國(guó)內(nèi)獲批，為國(guó)內(nèi)晚期髓樣癌患者帶來(lái)了希望。

然而在巨大突破的背后，晚期甲狀腺髓樣癌的治療仍然存在很大不足。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科主任王宇教授總結(jié)到：“盡管臨床試驗(yàn)效果驚艷，但兩種RET抑制劑的適應(yīng)證僅限于RET基因突變的患者。然而，髓樣癌中有30%-50%的患者并不攜帶RET突變，很遺憾，這部分人群無(wú)法從這兩種藥物中獲益”。另外，王宇教授補(bǔ)充道：“只要使用足夠長(zhǎng)的時(shí)間，包括RET抑制劑、卡博替尼、安羅替尼在內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑理論上最終都會(huì)出現(xiàn)耐藥，患者耐藥后，目前仍然沒(méi)有任何有效的二線藥物可以應(yīng)用。”

解析起源密碼，繪制迄今最完善的甲狀腺髓樣癌基因變異圖譜

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤綜合治療組首席專(zhuān)家嵇慶海教授介紹：“既往的國(guó)際研究中，由于檢測(cè)手段、樣本量等方面的差異，僅有約50%-70%的患者能夠找到致病突變，并且?guī)缀跞考杏?/span>RET、RAS兩個(gè)基因。我們嘗試從大數(shù)據(jù)樣本入手，尋找更多潛在的靶向治療基因，擴(kuò)充甲狀腺髓樣癌治療的“武器庫(kù)”。

本研究中，研究者對(duì)102位髓樣癌患者的腫瘤/配對(duì)正常組織進(jìn)行了基因全外顯子組測(cè)序，并利用下游轉(zhuǎn)錄及蛋白組測(cè)序結(jié)果對(duì)基因突變性質(zhì)進(jìn)行聯(lián)合解析，成功繪制出目前世界上最大的甲狀腺髓樣癌基因變異圖譜，并為91%的髓樣癌患者找到了非常明確的病因。魏文俊副主任醫(yī)師提到：“除此之外，該研究基因組部分的主要亮點(diǎn)是證實(shí)了BRAF和NF1基因在髓樣癌中的致病性，豐富了髓樣癌的驅(qū)動(dòng)基因譜。”

在研究納入的102例患者中，魏文俊醫(yī)生還提到了一個(gè)特殊的病人：“在這100多位患者中，有一個(gè)病人同時(shí)患有甲狀腺髓樣癌和I型神經(jīng)纖維瘤病，這是個(gè)僅有極少數(shù)病例報(bào)道的非常罕見(jiàn)的臨床綜合征。有趣的是，我們通過(guò)多組學(xué)分析，證明了這個(gè)患者的髓樣癌和I型神經(jīng)纖維瘤都是由胚胎發(fā)育卵裂過(guò)程中的NF1基因de novo突變導(dǎo)致，這種罕見(jiàn)綜合征的病因還是首次得到直接證實(shí)?！?/span>

突破桎梏，蛋白組三分型助力甲狀腺髓樣癌精準(zhǔn)診療新模式

更為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)102名髓樣癌患者腫瘤組織的進(jìn)行了深入蛋白組學(xué)質(zhì)譜檢測(cè)，并對(duì)其中絕大多數(shù)組織完成了轉(zhuǎn)錄組、甲基化組和磷酸蛋白質(zhì)譜的測(cè)序。多組學(xué)聯(lián)合分析表明，甲狀腺髓樣癌在蛋白表達(dá)譜上可以分成三類(lèi)異質(zhì)性明顯的類(lèi)型。這意味著甲狀腺髓樣癌更精準(zhǔn)的治療策略將有據(jù)可依。

第一類(lèi)腫瘤稱(chēng)為“代謝型”，這類(lèi)患者中RAS基因突變顯著富集，伴有多種代謝通路的激活，且伴有MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路激活、細(xì)胞周期激酶活性增強(qiáng)和顯著更高的基因組不穩(wěn)定性（同源重組缺陷評(píng)分），提示這部分患者可能從一些已應(yīng)用于其他腫瘤的藥物如MAPK或PI3K通路抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑或PARP抑制劑中獲益。

而第二類(lèi)腫瘤稱(chēng)為“基底型”，分化程度較高，保留了更多髓樣癌起源細(xì)胞（C細(xì)胞）的神經(jīng)內(nèi)分泌活性，與之相應(yīng)的是，這組病人的預(yù)后也最好，極少出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。而本研究發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)腫瘤中的癌胚抗原（CEA）表達(dá)量遠(yuǎn)高于其他兩組，因而目前已用于其他腫瘤臨床試驗(yàn)的抗CEA抗體偶聯(lián)藥物值得在這組腫瘤中進(jìn)一步嘗試。

而第三類(lèi)腫瘤被稱(chēng)為“間質(zhì)型”，絕大部分間質(zhì)蛋白表達(dá)都顯著增高，尤其是與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的TNC蛋白表達(dá)是其他組別的近3倍。更為重要的是，這類(lèi)腫瘤中的血管生成相關(guān)蛋白VEGFR，PDGFR表達(dá)最高，這兩種蛋白是已獲批藥物卡博替尼和安羅替尼最重要的抗癌靶點(diǎn)。同時(shí)，“間質(zhì)型”腫瘤中CSF1R表達(dá)也相對(duì)較高，這種蛋白是國(guó)產(chǎn)原研藥物索凡替尼的靶點(diǎn)之一，嵇慶海教授前期牽頭的一項(xiàng)發(fā)表于《Thyroid》雜志的臨床試驗(yàn)也表明，索凡替尼對(duì)部分髓樣癌患者有效。以上結(jié)果表明，“間質(zhì)型”腫瘤是以上幾種獲批或在研靶向藥物最有希望的獲益群體。

“這項(xiàng)發(fā)表于頂級(jí)期刊的研究是復(fù)旦腫瘤頭頸外科牽頭成立的甲冠東方專(zhuān)科診治聯(lián)盟合作單位合作取得的重磅轉(zhuǎn)化性研究成果，也是對(duì)甲狀腺髓樣癌這種相對(duì)罕見(jiàn)腫瘤來(lái)說(shuō)，目前為止樣本量最大、也是組學(xué)整合最為全面的一項(xiàng)研究?！蓖跤钪魅伪硎荆斑@項(xiàng)研究有望在將來(lái)獲得進(jìn)一步臨床推廣和應(yīng)用，而頭頸外科目前也在與合作單位密切協(xié)作，正在針對(duì)髓樣癌和其他晚期/難治性甲狀腺癌開(kāi)展更多深入的基礎(chǔ)、臨床及轉(zhuǎn)化性研究，未來(lái)還會(huì)有更多成果孵化，以造福更多患者”。

目前，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科2021年甲狀腺癌手術(shù)超過(guò)7600臺(tái)，是全國(guó)乃至亞洲最大的甲狀腺癌診治中心之一。2020年，科室牽頭發(fā)布了中國(guó)首個(gè)甲狀腺髓樣癌診治專(zhuān)家共識(shí)。科室在醫(yī)院的大力支持下，在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)構(gòu)架下建立全國(guó)領(lǐng)先、國(guó)際知名的甲狀腺癌臨床科研一體化平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)臨床實(shí)踐與學(xué)科研究創(chuàng)新的深度接軌，攻克晚期/難治性甲狀腺癌治療的關(guān)鍵問(wèn)題。

（史瀟、鐘軒）