約占所有乳腺癌人群15%~20%的三陰性乳腺癌，是乳腺癌中一種惡性程度高、預(yù)后差且缺乏有效治療靶點(diǎn)的一種亞型，被業(yè)界稱為“最毒乳腺癌”。短期內(nèi)的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移嚴(yán)重制約三陰性乳腺癌患者生存期。多年來(lái)，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任邵志敏教授、副主任余科達(dá)教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)，始終致力于尋找導(dǎo)致三陰性乳腺癌疾病快速進(jìn)展“開(kāi)關(guān)”的調(diào)控機(jī)制，并于今日（2022年2月10日）在國(guó)際學(xué)術(shù)權(quán)威刊物《自然·通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表了相關(guān)研究成果，首次揭示高拷貝基因ENSA是促進(jìn)三陰性乳腺癌增殖的調(diào)控機(jī)制，為三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療策略實(shí)施奠定了新的理論基礎(chǔ)。論文影響因子達(dá)到15分。

疾病進(jìn)展“元兇”

調(diào)控機(jī)制研究尚屬空白

三陰性乳腺癌患者最怕的就是短時(shí)期內(nèi)疾病快速進(jìn)展，也就是發(fā)生復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。相較于其他乳腺癌的亞型，為什么三陰性乳腺癌疾病進(jìn)展較快；身體內(nèi)的“開(kāi)關(guān)”又是如何調(diào)控疾病的進(jìn)展和惡化？針對(duì)這些困擾臨床多年的問(wèn)題，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任邵志敏教授、副主任余科達(dá)教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從臨床發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，再?gòu)幕A(chǔ)研究特別是基因?qū)用嬷?，試圖揪出導(dǎo)致疾病進(jìn)展“元兇”的調(diào)控機(jī)制。

余科達(dá)教授介紹，拷貝數(shù)變異是三陰性乳腺癌重要的驅(qū)動(dòng)性基因組事件，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展、治療反應(yīng)和臨床預(yù)后。過(guò)去研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌的膽固醇生物合成水平較高，且膽固醇及其代謝產(chǎn)物具有促進(jìn)腫瘤快速進(jìn)展的作用，這也就是我們平日所說(shuō)的一個(gè)調(diào)控“開(kāi)關(guān)”，但這個(gè)“開(kāi)關(guān)”是怎么讓腫瘤細(xì)胞快速增殖進(jìn)而導(dǎo)致疾病進(jìn)展的機(jī)制尚不明確，對(duì)于未來(lái)的治療價(jià)值研究尚屬空白，亟待解決。

“元兇”調(diào)控機(jī)制

“復(fù)旦腫瘤”專家成功揭示

在《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表的研究成果題為“Copy number amplification of ENSA promotes the progression of triple-negative breast cancer via cholesterol biosynthesis”。

據(jù)悉，這項(xiàng)重磅研究成果在學(xué)科帶頭人的領(lǐng)銜下，由陳一瑜、葛靖宇、朱思遠(yuǎn)等“復(fù)旦腫瘤”科學(xué)家歷時(shí)3年完成。

研究過(guò)程可謂層層推進(jìn)、步步深入。研究團(tuán)隊(duì)首先利用全球最大的三陰性乳腺癌隊(duì)列的多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)中國(guó)三陰性乳腺腫瘤有常見(jiàn)1q、8q和10p染色體區(qū)段的擴(kuò)增，其中1q21.3區(qū)段的人內(nèi)磺肽α編碼基因——ENSA可能是促進(jìn)三陰性乳腺癌增殖的關(guān)鍵基因。

余科達(dá)教授表示，ENSA基因在約20%三陰性乳腺癌中高度擴(kuò)增，且與腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，這就是導(dǎo)致部分三陰性乳腺癌患者疾病快速進(jìn)展的“元兇”。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)體內(nèi)外表型研究發(fā)現(xiàn)，干擾ENSA表達(dá)會(huì)抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞增殖。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，ENSA通過(guò)PP2A依賴的方式促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子STAT3磷酸化，從而激活SREBP2基因轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)。SREBP2是調(diào)控膽固醇合成通路的主要轉(zhuǎn)錄因子，可驅(qū)動(dòng)膽固醇合成途徑中眾多關(guān)鍵酶的轉(zhuǎn)錄，升高胞內(nèi)膽固醇的水平并促進(jìn)三陰性乳腺癌增殖。采用STAT3抑制劑——Stattic可顯著抑制ENSA高表達(dá)的三陰性乳腺癌的增殖。

“該研究系統(tǒng)性描繪了三陰性乳腺癌驅(qū)動(dòng)性拷貝數(shù)擴(kuò)增事件，鑒定了驅(qū)動(dòng)三陰性乳腺癌增殖以及膽固醇合成的關(guān)鍵基因ENSA，并成功發(fā)現(xiàn)調(diào)控或抑制這個(gè)‘元兇’的有效方法，這將為后續(xù)這一類(lèi)的三陰性乳腺癌患者精準(zhǔn)治療提供新的思路”邵志敏教授認(rèn)為，對(duì)于三陰性乳腺癌的分類(lèi)越來(lái)越細(xì)，認(rèn)識(shí)越來(lái)越清晰，這勢(shì)必將提高三陰性乳腺癌治療水平，造福更多患者。

溢出效應(yīng)顯著

研究成果改變?nèi)驅(qū)嵺`

近些年，邵志敏教授、余科達(dá)教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)始終聚焦以“最毒乳腺癌”為主的乳腺癌各分子亞型，并致力于臨床和基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，取得系列性創(chuàng)新成果。邵志敏教授說(shuō)：“這些成果的產(chǎn)出最有價(jià)值的地方在于反哺臨床，切實(shí)改變臨床實(shí)踐，不斷提高患者療效、延長(zhǎng)生存期?！倍囗?xiàng)關(guān)鍵性成果被國(guó)際權(quán)威性美國(guó)NCCN指南、美國(guó)ASCO指南、德國(guó)AGO指南，及中國(guó)CBCS指南等收錄，改變了全球乳腺癌臨床實(shí)踐，并在全球舞臺(tái)發(fā)出了“中國(guó)聲音”。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，余科達(dá)教授研究團(tuán)隊(duì)近年來(lái)在國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金等5項(xiàng)國(guó)家級(jí)項(xiàng)目、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人、上海市曙光人才、上海市優(yōu)青人才等項(xiàng)目資助下，以通訊/第一作者（含共同）在JAMA Oncol（2020. 影響因子[IF]=32）、J Clin Oncol（2020. IF=45）、Nat Commun（2022. IF=15）、Sci Adv（2019. IF=14）、J Natl Cancer Inst（2021. IF=14）、Clin Transl Med（2021. IF=11）、Cancer Commun（2021. IF=10）等國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表多篇高質(zhì)量論文，累計(jì)被引用5430余次，H指數(shù)為40；成果獲2021年度全國(guó)婦幼健康科技成果一等獎(jiǎng)、2020年度中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、2020年度上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、2019年度上海市抗癌科技一等獎(jiǎng)等。余科達(dá)教授擔(dān)任中國(guó)香港研究資助局、中國(guó)澳門(mén)科技發(fā)展基金會(huì)、中國(guó)教育部學(xué)位與研究生教育發(fā)展中心、國(guó)家自然科學(xué)基金委等評(píng)審專家，是Front Oncol乳腺癌版塊副主編、Cancer Med編委、Cancer Biol Med終審專家，也是全球早期乳腺癌試驗(yàn)者協(xié)作組（EBCTCG）的指導(dǎo)委員會(huì)委員。