近日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心頭頸?？脐懷┕俳淌陬I銜其團隊，歷經(jīng)近4年探索并完成了一項人乳頭瘤病毒（HPV）相關口咽癌免疫微環(huán)境特征的轉化研究。通過采用單細胞RNA測序技術，首次揭示了HPV相關口咽癌內(nèi)存在一類兼具激活與耗竭表型的CD161+細胞毒性T淋巴細胞（CTL）亞群，其產(chǎn)生與HPV感染密切相關，并在臨床樣本中證明，CD161+CTL較CD161-CTL具有更強的免疫應答功能，其T細胞功能耗竭可通過免疫檢查點阻斷而得到有效逆轉，且腫瘤內(nèi)CD161+CTL浸潤程度與治療反應和生存率正相關。該研究為HPV相關口咽癌治療敏感性的預測，以及未來抗腫瘤免疫的靶點選擇提供了新的方向。

       該研究成果在線發(fā)表于AACR旗下期刊《Cancer Immunology Research》，影響因子12。02分。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院魏也博士、許婷婷副主任醫(yī)師、李沖助理研究員和周鑫副主任醫(yī)師為共同第一作者，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療中心頭頸?？脐懷┕俳淌凇偷┐髮W腫瘤研究所蘇鋒濤副教授和復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科嵇慶海教授為共同通訊作者。

       HPV陽性口咽癌發(fā)病猛增，免疫微環(huán)境或是提升療效的“秘鑰”

       HPV相關口咽癌是具有獨特臨床和生物學特性的一類頭頸部腫瘤，近年來在口咽癌中占比迅猛增長，也收到國際腫瘤學界的廣泛關注。陸雪官教授表示，以往國內(nèi)對HPV相關口咽癌的認識較為不足，其發(fā)病率也被嚴重低估。而根據(jù)其團隊對復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院患者數(shù)據(jù)的統(tǒng)計， HPV陽性患者在所有口咽癌中占比近60%，與歐美國家?guī)缀醭制?。HPV相關口咽癌發(fā)病的發(fā)病率的增加以及低齡化趨勢長對更多患者造成了健康威脅，也對臨床診療提出了更多挑戰(zhàn)。

       值得慶幸的是，只要治療得當，HPV相關口咽癌的整體預后要顯著優(yōu)于其他HPV陰性患者。近年來，放療、化療和免疫治療的綜合運用給更多患者爭取了非手術治療的機會，一些敏感患者甚至有機會在標準治療強度的基礎上作一定減法，在保留優(yōu)越療效的同時顯著減輕毒副反應、提高生活質量。而“如何在治療前精準篩選出治療敏感和預后良好的患者”則成了亟待回答的一大難題。

       越來越多研究顯示，無論是傳統(tǒng)的放療、化療，還是新興的腫瘤免疫治療，其療效都與腫瘤免疫微環(huán)境密不可分。而在HPV相關口咽癌中，病毒源性癌抗原的存在使其腫瘤微環(huán)境的免疫表型別具特色，在調動眾多固有免疫及適應性免疫相關細胞及效應分子的同時，也誘導了大量免疫抑制成分，如高浸潤密度的Tregs、高水平表達的免疫耗竭分子等，這一既活化又抑制的現(xiàn)象被解釋為腫瘤的“inflamed phenotype”且與預后密切相關。迄今，尚不清楚HPV通過何種細胞塑造這一免疫特征，以及通過何種互作方式來影響HPV相關口咽癌的抗腫瘤治療效應。

       發(fā)現(xiàn)預測HPV相關口咽癌治療敏感性的“關鍵因子”

       據(jù)了解，陸雪官教授團隊從2018年起開始從事HPV相關口咽癌免疫微環(huán)境的研究。通過與HPV陰性口咽癌配對的單細胞轉錄組測序，研究團隊在HPV陽性患者中鑒定出可被HPV相關癌抗原所誘導的CD161+CTL亞群，并證實CD161的表達賦予該亞群激活與耗竭表型。與終末耗竭T細胞不同，CD161+CTL的細胞毒作用可通過阻斷免疫檢查點而顯著強化，發(fā)揮強大的抗腫瘤作用。

       研究者猜想，CD161+CTL亞群的存在一定程度上體現(xiàn)了HPV相關口咽癌“熱腫瘤”的特性，可能部分解釋了其預后良好的原因。為了進一步佐證這一猜想，團隊通過臨床驗證，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)CD161+CTL的高浸潤與良好的治療反應和延長的總生存率呈密切正相關性。

       據(jù)悉，陸雪官教授團隊目前主要聚焦HPV相關口咽癌的臨床試驗和轉化研究，相繼開展了以綜合放化療為主的、誘導化療下降低后續(xù)化放療強度的“IChoice”系列臨床研究，其研究成果被2022年ASCO大會收錄。此外，團隊還在血漿游離HPV-DNA液體活檢、影像組/轉錄組等多組學療效預測等領域同時展開探索。

（文/周鑫）